罗格列酮的合成
发布时间：2020-01-16
摘要：以2-氯吡啶(2)为起始原料，高温下与2-甲氨基乙醇(3)发生取代反应得到2-(甲基-2-吡啶基)氨基乙醇(4)，接着在氢氧化钾作用下与4-氟苯甲醛(5)发生成醚反应得到4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯甲醛(6)，再在哌啶催化下与2，4-噻唑二酮(7)发生缩合反应得到5-{4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基亚甲基｝-2，4-噻唑二酮(8)，最后经硼氢化钠还原得到罗格列酮(1)。
关键词：罗格列酮;糖尿病;合成
罗格列酮(Rosiglitazone)是噻唑二酮类抗糖尿病药物，化学名为5-{4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基｝-2，4-噻唑二酮。它是最初由Bee-cham公司[1](现为葛兰素史克)研发的一种胰岛素增敏剂。1合成路线设计罗格列酮的合成路线最早公开于原研公司申请的化合物专利[1]，它是以2-氯吡啶(2)为起始原料，高温下与2-甲氨基乙醇(3)取代反应得到化合物(4)，接着在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中、氢化钠作用下与4-氟苯甲醛(5)成醚反应，硅胶柱层析纯化得到化合物(6)，再在甲苯溶剂中、哌啶乙酸催化下与2，4-噻唑二酮(7)进行回流分水缩合反应，得到化合物(8)，然后在二氧六环溶剂中、经10%钯-炭催化氢气还原得到罗格列酮(1)。此路线是非常经典的合成路线，缺点是用到高危险试剂氢化钠，化合物(6)采用硅胶柱层析纯化，化合物(8)采用钯-炭催化氢气还原，对设备要求高，不适合工业化生产。
文献[2～3]报道用金属镁/甲醇体系还原化合物(8)得到罗格列酮，后处理采用硅胶柱层析纯化，产率为62%，操作繁琐，产率低。文献[4]报道用氢氧化钾替代氢化钠合成化合物(6)，在后处理中调节反应液的酸碱性，通过萃取操作替代硅胶柱层析纯化，取得较好的效果，但是仍然采用钯-炭催化氢气还原得到罗格列酮。文献[5]报道用叔丁醇钾替代氢化钠合成化合物(6)，但是叔丁醇钾的价格较贵，无成本优势。文献[6]报道用硼氢化钠/氯化钴/丁二酮肟体系还原化合物(8)得到罗格列酮，反应条件温和，催化剂用量少，产率高。
本研究参考以上相关文献，对反应条件进行优化，获得了一条适合罗格列酮工业化生产的路线，产物进行了ESI-MS和1HNMR结构确证。罗格列酮的合成路线见图1。
2实验部分
2.1试剂与仪器
2-氯吡啶(分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，2-甲氨基乙醇(分析纯，上海毕得医药科技有限公司)，4-氟苯甲醛(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，2，4-噻唑二酮(分析纯，上海毕得医药科技有限公司)，其余溶剂、试剂均为市售分析纯。
BrukerAV400MHz超导脉冲傅里叶变换核磁共振仪(TMS为内标，DMSO-d6为溶剂)，ThermoScientificLTQXL电喷雾离子化质谱仪(EI源)。
2.2合成方法
2.2.12-(甲基-2-吡啶基)氨基乙醇(4)的合成
将2-氯吡啶(21.29g，187.5mmol)和2-甲氨基乙醇(61.14g，814.0mmol)加入反应瓶，加热至120～125℃反应16～18h，减压蒸馏回收过量2-甲氨基乙醇。降温至20～30℃，加入冰水(90mL)，再加入二氯甲烷(120mL)进行提取。有机相用10%盐水(90mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得黄色油状物化合物(4)(27.12g，178.2mmol)，收率为95.0%。无需纯化直接用于下一步反应。
2.2.24-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯甲醛(6)的合成
将氢氧化钾(22.50g，400.9mmol)、无水硫酸钠(5.4g)、N，N-二甲基甲酰胺(67mL)加入反应瓶中。滴加上一步制得化合物(4)(27.12g，178.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，继续搅拌1h。控制反应温度为15～20℃，滴加4-氟苯甲醛(23.44g，188.9mmol)，然后加热至60℃反应24h。降温至30～40℃，向反应瓶中加入冰水(650mL)，继续降温至15～20℃，搅拌析晶4～5h，过滤，滤饼用水洗涤，40～45℃热风循环干燥过夜得黄色固体化合物(6)(41.11g，160.4mmol)，收率为90.0%。无需纯化直接用于下一步反应。
2.2.35-[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基亚甲基]-2，4-噻唑二酮(8)的合成
向反应瓶中加入上一步制得化合物(6)(41.11g，160.4mmol)、2，4-噻唑二酮(19.91g，170.0mmol)和乙醇(241mL)，滴加哌啶(8.19g，96.2mmol)。加热至回流反应5～6h。降温至30～40℃，加入乙酸(5.78g，96.2mmol)中和哌啶，降温至15～20℃，继续搅拌2.0～2.5h后过滤，滤饼加入丙酮(230mL)，加热至回流打浆30min，再降温至15～20℃，继续搅拌2.0～2.5h，过滤，50～55℃热风循环干燥过夜得浅黄色固体化合物(8)(33.25g，93.0mmol)，收率为58.0%。
2.2.45-[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑二酮(罗格列酮，1)的合成
向反应瓶中加入上一步制得化合物(8)(33.25g，93.0mmol)、纯化水(100mL)和四氢呋喃(200mL)，控制反应温度≤10℃，滴加4%氢氧化钠水溶液(82mL)，再依次加入丁二酮肟(DMG)(1.73g，14.9mmol)和CoCl2·6H2O(0.31g，1.30mmol)。控制反应温度≤10℃，滴加硼氢化钠水溶液[硼氢化钠(10.55g，279.0mmol)+氢氧化钠(1.24g)+水(130mL)]，滴加完毕后加热至25℃反应18～20h。加入活性炭(3.3g)，搅拌脱色1h，过滤，向滤液中加入纯化水(400mL)稀释，控制反应温度≤10℃，滴加50%乙酸水溶液调pH=6.0～6.5，控制反应温度为5～15℃，继续搅拌析晶2.0～2.5h，过滤、水洗，50～55℃热风循环干燥过夜得类白色固体罗格列酮粗品。无水乙醇重结晶(加活性炭脱色)后得白色固体罗格列酮成品(26.60g，74.42mmol)，收率为80.0%。ESI-MSm/z：358.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.02～3.07(4H，m)，3.28～3.32(1H，m)，3.90(2H，t)，4.11(2H，t)，4.84～4.87(1H，m)，6.56(1H，t)，6.62～6.65(1H，d)，6.87～6.89(2H，d)，7.13～7.15(2H，d)，7.49(1H，t)，8.08～8.09(1H，d)，12.02(1H，br)。
3结论
在制备化合物(4)时，加大2-甲氨基乙醇的用量，反应更彻底，提高了收率，过量的2-甲氨基乙醇可以通过减压蒸馏回收;在制备化合物(6)时，后处理改为冲析，操作简便，避免繁琐的后处理或者硅胶柱层析;在制备化合物(8)时，反应溶剂改用乙醇替代常见的甲苯，更加环保，尤其是纯度不高的化合物(6)的反应效果也较好，不会产生较大量的未知杂质。在制备罗格列酮(1)时，采用硼氢化钠还原，反应条件温和，常规反应釜即可满足要求;催化剂氯化钴用量少，后处理采用活性炭吸附即可去除。以起始原料2-氯吡啶计，总质量收率为125%，总摩尔收率为39.7%。
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