应用TreeAge Pro对芪冬颐心口服液治疗病毒性心肌炎（气阴两虚证）的药物经济学评价
发布时间：2021-11-20
摘要 为评价芪冬颐心口服液益气养心、安神止悸治疗病毒性心肌炎(气阴两虚证)的经济性，该研究基于已发表的芪冬颐心口服液治疗病毒性心肌炎 Meta 分析，使用系统评价工具 AMSTAR 评价，应用 TreeAge Pro 软件，运用成本-效果分析对芪冬颐心口服液治疗病毒性心肌炎(气阴两虚证)进行药物经济学评价。结果显示，所纳入 Meta 分析文献质量整体较好，患者用药治疗 4 周，芪冬颐心口服液联合常规治疗方案在改善肌酸激酶同工酶的疗效方面高于单用常规治疗，差异有统计学意义;治疗成本也高于单用常规治疗，增量成本效果比为 95.89 元，占人均可支配收入 0.03%。敏感性分析结果显示，该研究结果较为稳健。因此，基于 2020 年人均可支配收入作为患者意愿支付阈值的假设，病毒性心肌炎患者使用芪冬颐心口服液联合常规二级预防方案比单用常规二级预防方案更具有经济性。开展芪冬颐心口服液治疗病毒性心肌炎改善肌酸激酶同工酶的经济学评价，有助于医师和患者选择更适合的治疗方案，提升临床合理用药，为我国医疗资源的高效配置和利用提供参考。
关键词 芪冬颐心口服液;病毒性心肌炎;药物经济学;TreeAge Pro
病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)属于感染性心肌疾病，国际疾病编码(ICD)-11 为1D85，发病前常有上呼吸道或消化道病毒感染史，患者临床表现有心悸、胸闷、乏力等，心电图检查可见各种类型的早搏，心肌酶显著升高[1]。现代医学治疗 VMC 至今尚无特异性治疗方法，治疗措施不当，可能引起心功能不全、心律失常、扩张型心肌病等严重后遗症。除使用抗病毒药物外，主要以休息、支持治疗和对症处理等常规治疗为主，但抗病毒西药品种有限，缺乏特异性，抗病毒药物误用滥用及药物不良反应时有发生，此外目前还没有充分的证据支持激素或一些免疫抑制药物能够缓解病情和降低病死率[2]。
VMC 中医又称为“心瘅” [3]，外感邪毒、饮食失调、劳倦内伤和小儿体虚等是主要病因。根据发病特点属于中医学“温病”范畴，根据临床表现的特点又可归于中医学“心悸”“怔忡”“心痹”“胸痹”“虚劳” 等内科疾病的范畴，无论是急性期还是迁延期/慢性期，中医药辨病因病机证候分期，综合治疗 VMC 临床优势明显。
芪冬颐心口服液处方来源于国医大师任继学教授经验方，由黄芪、麦冬、人参、茯苓、生地黄、龟甲、煅紫石英、桂枝、淫羊藿、金银花、丹参、郁金、枳壳 13 味中药组成。针对 VMC 邪毒犯心、心体受损、灼伤津液、阴伤及阳，出现气阴两虚的常见证候，芪冬颐心口服液能补益肺脾之气而升阳，护辅心之营血损伤。具有益气养心，安神止悸的功效，适用于用于气阴两虚所致的心悸、胸闷、胸痛、气短乏力、失眠多梦、自汗、盗汗、心烦，病毒性心肌炎、冠心病心绞痛见上述证候者。中华中医药学会心血管病分会发布的《国际中医临床实践指南·病毒性心肌炎》[4]推荐芪冬颐心口服液治疗 VMC 迁延期或慢性期气阴两虚证，证据级别为 B 级，推荐强度为有条件推荐使用，用法为口服，每天 3 次，每次 20 mL。
目前，临床研究尚缺乏对芪冬颐心口服液的药物经济学评价，基于系统评价的芪冬颐心口服液治疗 VMC(气阴两虚证)下调肌酸激酶的同工酶(CK-MB)疗效进行经济性评价。基于循证证据开展中医药的经济学评价，有助于医师和患者选择最佳的治疗手段，提升临床合理用药，为我国医疗资源的高效配置和利用提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献检索
为全面获取所有关于芪冬颐心口服液治疗 VMC 的系统综述，用#1“芪冬颐心口服液”、#2“病毒性心肌炎”、#3“心肌炎”、#4“系统评价”、#5“Meta”、#6“Qidongyixin oral liquid”、#7“qidongyixin”、 #8“viral myocarditis”、#9“VMC”、#10“systematic review”、#11“Meta-analysis”进行全文检索或者主题检索。分别检索中文数据库中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)，英文数据库 EMbase、PubMed、Cochrane Library 和临床试验注册中心(中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov)。检索时间为本品上市(1996 年 6 月)后至 2021 年 5 月 20 日。中文检索式为#1 and (#2 or #3) and (#4 or #5);英文数据库检索式为(#6 or #7)and (#8 or #9) and (#10 or #11)。最终检索到芪冬颐心口服液治疗病毒性心肌炎 Meta 分析 1 篇[5](以下简称 Meta 分析)。
1.2 研究角度
本经济学评价从全社会角度出发，考虑合理使用芪冬颐心口服液治疗病毒性心肌炎(气阴两虚证)，以相对较低的治疗成本，达到较好的疾病治疗效果。考虑服用芪冬颐心口服液干预带来的卫生资源的消耗和给医疗系统内患者带来的效益。成本主要为直接医疗成本，即包括药品成本和不同干预措施患者的治疗费用。
1.3 研究对象
研究对象为 VMC(气阴两虚证)患者。成人诊断标准按照 1995 年发布的《成人急性心肌炎诊断参考标准》，小儿诊断标准按照中华医学会儿科学分会心血管学组 2000 年发布的《小儿病毒性心肌炎诊断标准(修订草案)》。
1.4 干预措施
试验组为芪冬颐心口服液+基础治疗;对照组为基础治疗。基础治疗方案参考病毒性心肌炎诊疗指南推荐治疗方案和文献[6]，基础治疗规定为极化液(5%葡萄糖注射液 500 mL+10%氯化钾注射液 10 mL+普通胰岛素 6 U)，每日 1 次静脉滴注;口服辅酶 Q10 胶囊 10 mg tid，肌苷片 0.1 g tid。住院天数定义为 7 d。
1.5 模型结构
采用 TreeAge Pro 软件中的模型对试验组 vs 对照组干预病毒性心肌炎下调 CK-MB 的疗效进行成本-效果分析。Meta 分析所得出的治疗后 CK-MB 下降水平综合评价 2 种治疗方案的经济性。模型主要评价 2 种治疗方案短期内的经济性，模型模拟的时间跨度为 4 周。
1.6 成本参数
根据 Meta 分析可知，2 组治疗方案安全性较好，芪冬颐心口服液不良反应轻微，处理难度容易，因此，本研究中不考虑不良反应的处理成本。
1.6.1 药品成本
由于对照组和试验组采用相同的常规二级预防方案，2 组药品成本差异主要为芪冬颐心口服液的药品费用。芪冬颐心口服液的药品价格以米内网(https://www.menet.com.cn/)2021 年最新的公开中标价为准，以各地中标价格的均值进行基础分析，使用最高中标价格和最低中标价格进行敏感性分析，由于模拟时间较短，本研究不考虑贴现。给药剂量按照药品说明书，即每次服用 20 mL，每天 3 次，连续治疗 4 周为 1 个疗程，药品费用见表 1。
1.6.2 不同干预措施的直接医疗成本
对照患者的直接医疗成本主要为 VMC 治疗的平均费用。试验组患者的直接医疗成本主要为 VMC 治疗的平均费用及芪冬颐心口服液费用。所用药品的价格按照米内网最新中标价格均价，常规治疗直接医疗成本见表 2;床位费、护理费、医事服务费价格来源于北京统一医疗服务收费标准，合计为每天 175 元。按住院 7 d 计算，治疗费用为 1 276.03 元。
试验组直接医疗成本最大值和最小值按照基础值 10%上下浮动，2 组患者的直接医疗成本见表 3。
1.7 效果参数
以 2 组干预措施治疗后 CK-MB 下调水平作为效果参数，见表 4。
1.8 分析方法
使用 Treeage Pro 2018 软件构建模型，进行成本-效果和敏感性分析。基础分析使用成本-效果分析计算增量成本效果比。本研究基础分析的患者意愿支付阈值参考 2020 年人均可支配收入(32 189 元，国家统计局[7])。敏感性分析考虑的变量包括芪冬颐心口服液药品单价、患者服药依从性、服药天数、VMC 治疗的平均费用(常规治疗的直接医疗成本)、2 组效果参数。
单因素敏感性分析通过绘制旋风图来展示结果。VMC 治疗的平均费用使用基础值上下浮动 10% 作为参数的上下限;芪冬颐心口服液的药品单价按照米内网中标最大值和最小值作为参数的上下限; 2 组效果参数按照 Meta 分析中最大值和最小值作为参数的上下限。
概率敏感性分析假设成本参数服从 gamma 分布，效果参数服从 uniform 分布，患者用药依从性、服药天数服从 uniform 分布。具体参数设定见表 5。概率敏感性分析采用二阶蒙特卡洛模拟，运行模拟 1 000 次，绘制成本-效果可接受曲线和散点图。
2 结果
2.1 纳入 Meta 分析的质量评价
Meta 分析检索了自建库至 2019 年 12 月 31 日芪冬颐心口服液治疗 VMC 的随机对照试验，最终纳入 19 项 RCTs，包括 2 608 例患者(芪冬颐心口服液组 1 409 例，对照组 1 199 例)，其中 9 项包括儿童，9 项包括成人，1 项包括老年患者。就结局指标而言，18 项 RCTs 报告了总的临床疗效，5 项 RCTs 报告了治疗后 CK 水平的变化，5 项 RCTs 报告了治疗后 LDH 水平的变化，7 项 RCTs 报告了治疗后 CK-MB 水平的变化。以 CK-MB 为结局指标的 RCTs 中，根据干预措施的不同，4 项 RCTs 干预措施为芪冬颐心口服液+抗病毒治疗+常规治疗 vs 抗病毒治疗+常规治疗，3 项 RCTs 干预措施为芪冬颐心口服液+常规治疗 vs 常规治疗。这 3 项 RCT 涉及的病例数为 296 例(芪冬颐心口服液组 148 例，对照组 148 例)。Meta 分析结论为芪冬颐心口服液联合西药治疗对 VMC 的疗效和安全性高于单纯西药治疗。
使用 AMSTAR 评价纳入 Meta 分析的质量。AMSTAR 包含 11 个条目，每个条目的评语选项有 “是”“否”“不清楚”“不适用”。综合来看，Meta 分析整体质量较好，11 个条目中，8 个条目为“是”，2 个条目“不清楚”，1 个条目“不适用”，见表 6。
2.2 经济学评价基础分析
将 2 种治疗方案的成本与效果参数代入模型进行成本-效果分析。试验组和对照组的直接医疗成本分别为 1 689.31 元和 1 276.03 元，效果分别为 21.39 IU·L-1 和 31.80 IU·L-1，试验组成本高于对照组，同时所获得的效果也优于对照组。试验组与对照组相比的增量成本为 413.28 元，增量效果为 4.31 IU·L-1，2 组的增量成本效果比为 95.89 元，即芪冬颐心口服液联合基础治疗 VMC，每降低 1 个 CK-MB 疗效单位，成本增加 95.89 元。
若患者的意愿支付价格(willingness to pay，WTP)高于 95.89 元，试验组更具有经济性，否则对照组更具有经济性。由于目前尚无 CK-MB 相关的价值研究，以 2020 年人均可支配收入(32 189 元)作为基础分析的参考阈值，增量成本效果比占人均可支配收入的 0.3%。可以认为基于 2020 年人均可支配收入作为患者意愿支付阈值的假设，芪冬颐心口服液联合常规治疗方案比单用常规治疗方案更具有经济性。
2.3 经济学评价敏感性分析
2.3.1 单因素敏感性分析
对模型涉及的 6 个主要参数进行单因素敏感性分析见图 1，从旋风图可以看出，对照组的效果参数对研究结果影响最大，芪冬颐心口服液药品单价、患者服药依从性、服药天数、试验组效果参数对结果影响不大，对研究结论无明显影响。
2.3.2 概率敏感性分析
假设疗效指标 CK-MB 下调情况服从 uniform 分布，2 组成本参数均服从 gamma 分布。根据各参数的点估计值与参数变化范围，将各参数输入到 Treeage Pro 2018 软件，进行 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，假定患者 WTP 变化范围为 0~32 189 元，得出成本-效果可接受曲线，见图 2。结果当 WTP 低于 31 元时，对照组成为更经济方案的概率始终维持在 50%以上，当 WTP 高于 31 元以后，则试验组方案更加经济的概率超过对照组治疗方案。概率敏感性分析与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
同时，成本-效果散点图结果显示，在 1 000 次蒙特卡洛模拟的增量成本效果比中，100%的散点位于患者支付意愿阈值线下方，因此试验组具有经济性的可能更大，见图 3。
3 结论
本研究基于较高质量的芪冬颐心口服液治疗 VMC 的 Meta 分析，选择 CK-MB 作为结局指标，基础治疗联合芪冬颐心口服液对心肌酶敏感指标 CK-MB 下调的疗效优于单用基础治疗，基于当年的人均可支配收入作为患者意愿支付阈值的假设，芪冬颐心口服液联合基础治疗比单用基础治疗更具有经济性，敏感性分析证实了结果的稳定性。
4 讨论
4.1 其他中成药治疗 VMC 的成本-效果分析
国内学者对中医药治疗 VMC 的经济学评价主要集中在中药注射剂的成本-效果分析。有 3 位学者团队以总有效率为结局指标[6,8-9]，比较了喜炎平注射液、炎琥宁注射液、苦碟子注射液辅助治疗急性 VMC 的经济性，显示炎琥宁注射液的经济性更好。杨理会[10]比较了不同益气类中药注射剂治疗 VMC 的经济学，结果显示参麦注射液的成本-效果最佳。陈扬[11]和任艳丽等[12]比较了黄芪注射液单用/联用治疗小儿病毒性心肌炎与单用基础治疗的经济性差异，显示黄芪注射液联合基础治疗的成本-效果优于单用基础治疗。姜丽丽等[13]的研究结果显示黄芪注射液联合基础治疗为最佳治疗方案，葛根素联合基础治疗优于单用基础治疗。
可以看出，目前学者基本以小样本临床随机对照试验的总有效率作为疗效指标，进行同类中药注射剂的成本-效果分析，仅进行了单因素敏感性分析。因此，未来应关注大样本、更符合药物经济学报告规范的研究。此外，口服中成药不良反应一般显著低于注射剂类，对说明书适应症为病毒性心肌炎的口服中成药的经济性评价也应适时开展。
4.2 芪冬颐心口服液治疗病毒性心肌炎的经济学评价
芪冬颐心口服液连续收录于 2009、2017、2019 和 2020 年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，属于益气养阴剂，是该类药品中唯一一个适应症为 VMC 的中成药，目前尚无相关经济性评价。
本研究从全社会角度出发，基于芪冬颐心口服液治疗 VMC 的 Meta 分析构建模型，对 VMC 患者二级预防使用芪冬颐心口服液联合常规二级预防方案与单用常规二级预防方案的经济性进行探讨。决策树模型模拟结果显示，患者用药治疗 4 周后，芪冬颐心口服液联合常规二级预防方案成本较高，产出也较高，增量成本效果比为 95.89 元，占人均可支配收入 0.03%。敏感性分析结果显示研究结果较为稳健。因此，本研究认为基于 2020 年人均可支配收入作为患者意愿支付阈值的假设，VMC 患者使用芪冬颐心口服液联合常规二级预防方案比单用常规二级预防方案更具有经济性。
本研究未选择总有效率进行分析，选择心肌酶敏感指标血清肌酸磷酸激酶同工酶。中医药临床研究中以“总有效率”作为结局指标有时存在标准不统一的情况，如对于疾病痊愈、显效、有效、无效的转归情况，通常包括了一组症状或体征，显效和有效可能无规范的标准，越来越多的学者建议不使用 “总有效率”这一符合指标作为结局指标[14]，也有学者提出建立“核心指标集”作为评价中医药疗效的结局体系[15]。对中医药治疗 VMC 临床研究的结局指标分析发现，除临床疗效外，心肌三酶最常作为观察指标，有 52.27%的研究同时选择了临床疗效和 CK-MB[16]。VMC 临床诊断的主要依据除了病毒感染病史和临床症状表现，实验室检查会出现 CK-MB 升高。李雁卓等[17]对心肌损伤标志物辅助诊断 VMC 进行 Meta 分析，认为心肌损伤标志物对辅助诊断 VMC 确有临床价值。本研究以治疗后 CKMB 下调作为疗效指标，评价芪冬颐心口服液的经济性，具有重要意义。
4.3 局限性
基于本研究的效果参数，从现有可获得的临床研究数据中，尚无法支持 2 组患者间接成本(如误工成本、家庭照顾成本等)的差异，Meta 分析中纳入的 RCT 的质量和数量等也会对效果参数有一定影响。此外，本经济学评价仅就患者治疗后 CK-MB 下降值进行了短期的成本-效果分析，可以在未来研究做进一步数据挖掘，尝试结合其他指标进行短期、长期的药物经济学模型评估，进一步提高研究结果的外推性。
5 利益冲突
本研究无利益冲突。——论文作者：魏瑞丽，崔鑫，谢雁鸣
本文来源于：《中国中药杂志》(半月刊)创刊于1955年，由中国药学会主办。设有：专论、综述、政策法规、研究论文、研究简报、专题笔谈、经验交流、药事管理等栏目。是我国现存创刊最早的综合性中药学术核心期刊，始终保持发行量居本专业领域首位。全面反映我国中药学进展与研究动态，是中药科研最高学术水平的交流平台之一。
