我国类风湿性关节炎治疗的药物经济学评价研究现状

发布时间：2021-11-20

　　摘要 类风湿性关节炎是常见的慢性自身免疫性疾病，病程长且较难治愈。生物制剂等药物治疗效果好，但患者无法承担其高昂的费用。为了达到经济有效治疗的目的，亟需对我国类风湿性关节炎治疗进行药物经济学评价。本文通过系统检索数据库相关文献，系统评价我国类风湿性关节炎药物经济学评价的研究现状，以研究方法、模型建立等方面为重点进行探讨，以期为今后我国类风湿性关节炎药物经济学评价研究提供参考。

　　关键词 类风湿性关节炎;药物经济学;药物疗法

　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性自身免疫性疾病，其病程较长，易反 复 发 作 ， 若 病 情 未 得 到 有 效 控 制 ， 将 逐 渐 加 重 ， 最 终 导 致 残 疾 [1] 。 RA 全 球 发 病 率 约 为 0.5%~1%[1]，我国约为 0.42%，总患病人数达 500 万[2]。同时，RA 也是我国最主要的致残性疾病，致残率高达 61.3% [3]。

　　RA 治疗药物主要以传统合成改善病情抗风湿药( conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs ， csDMARDs )为主，包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等。近年来，生物类 DMARDs(biologic DMARDs，bDMARDs)，又称生物制剂，逐渐应用于临床，主要有肿瘤坏死因子拮抗剂(tumor necrosis factor inhibitor，TNFi)(如依那西普等)，抗 CD20 单克隆抗体(利妥昔单抗)、CTLA-4Ig(阿巴西普)、IL-6 拮抗剂(托珠单抗)等[4-5]。

　　RA 的治疗目标是控制疾病症状，延缓疾病进展，减少残疾，提高患者生活质量[6]。csDMARDs 是 RA 治疗的首选药物[7]，但多数患者经 csDMARDs 治疗后，因不耐受或疗效不佳，需尽快使用生物制剂控制病情[8] [9]。但其价格昂贵，患者不得不被迫放弃生物制剂治疗，导致病情进展而形成残疾[10]。目前 RA 已成为我国治疗费用最高的疾病之一，高昂的治疗费用是导致患者因病致残、因病致贫、因病返贫的重要原因。因此，对我国 RA 治疗进行药物经济学评价，以达到经济有效治疗 RA 的目的非常必要。

　　本研究通过系统检索相关数据库的文献，综合并归纳总结我国 RA 治疗的药物经济学评价研究现状，以研究方法、模型建立等方面为重点进行探讨，以期为今后我国 RA 治疗的药物经济学评价研究提供参考。

　　1 资料与方法

　　1.1 纳入与排除标准

　　1.1.1 研究类型

　　药物经济学评价。

　　1.1.2 研究对象

　　成年类风湿性关节炎患者，研究人群、性别不限。

　　1.1.3 干预措施

　　以药物治疗为主的治疗方案。

　　1.1.4 结局指标

　　对于成本-效果和成本-效用分析，结局指标为增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，对于成本-效益分析和最小成本分析，结局指标为元。

　　1.1.5 排除标准

　　(1)非中文或非英文文献;(2)综述、评论、讲座、会议等;(3)非药物经济学评价研究，如仅 RA 治疗的药理或疗效的研究;(4)不完整的药物经济学或疗效研究，如仅测算成本或效果的研究、摘要和全文不可得的文献;(5)非中国大陆类风湿关节炎药物经济学评价。

　　1.2 文献检索策略

　　计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI 数据库，搜集有关我国 RA 治疗的药物经济学评价研究，检索时间为 1995 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日。具体的检索策略根据不同数据库的特点进行调整。追溯并纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索方式采取主题词检索，标题和摘要限定检索相结合的方式。英文检索词包括：rheumatoid arthritis, cost-effectiveness, cost-utility, cost-benefit, economic evaluation, pharmacoeconomics, china 等。中文检索词包括：类风湿关节炎、药物经济学、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、最小成本分析等。

　　1.3 文献筛选和资料提取

　　据文献检索策略及纳入与排除标准，独立筛选出满足条件的文献。文献筛选时，首先阅读标题和摘要，排除明显不相关的文献后，再进一步阅读全文，最终确定文献是否纳入。资料提取的内容主要包括：(1)纳入研究的基本信息：第一作者、发表年份等;(2)研究的 RA 药物治疗方案;(3)模型方法和研究假设：研究角度、评价方法、模型类型、研究时限、循环周期/半循环校正;(4)模型参数：健康效用值、成本、概率的数据来源及贴现率;(5)研究结果：成本、健康产出、不确定性分析等。

　　1.4 系统评价

　　使用 Excel 2016 软件将纳入文献提取的信息进行汇总，采用定性分析方法，对模型方法、研究假设、模型参数等方面进行归纳，对比各个研究之间的差异，从药物经济学评价角度进行分析并总结。纳入研究的基本特征见表 1。

　　2 结果

　　2.1 文献筛选流程及结果

　　初检获得相关文献 193 篇，根据纳入与排除标准，逐层筛选，最终纳入与我国 RA 相关的药物经济学评价研究文献 27 篇[11-37]。文献筛选流程及结果见图 1。

　　纳入的文献中，发表时间最早的研究可追溯至 2002 年[11]，根据文献发表的时间进行统计，2002 年-2015 年期间，13 年期间仅发表了 12 篇[11-22]，而 2016 年至今，共发表了 15 篇[23-37]，近 5 年关于 RA 的药物经济学研究有逐渐增加的趋势，具体文献发表数量情况见图 2。

　　2.2 纳入研究基本特征

　　2.2.1 药物治疗方案

　　在纳入的 27 项研究中，从研究的药物种类及方案设计来看，3 项研究主要对比了中药疗法，评价了中西医结合疗法与基础西医疗法的经济性 [19,24-25];5 项研究对比了不同 NSAIDs 的经济性[11-13,15,37];5 项研究比较了不同 csDMARDs 之间的经济性[14,16-18,36];14 项研究比较了生物制剂的经济性[20-23,26-35]，其中，4 项研究比较了生物制剂不同的治疗模式[20,22,27,34]，即采用不同用药顺序的经济性，10 项研究比较了不同生物制剂之间的经济性[21,23,26,28-33,35]。

　　2.2.2 模型方法和研究假设

　　(1)研究角度：进行药物经济学评价时，明确研究角度是关键的一步，对最终成本的识别和结果的评价有重要意义[38]。本研究纳入的 27 项研究中，18 项研究未明确研究角度[11-19,21,24-25,31-33,35-37]。在明确研究角度的 9 项研究中[20,22-23,26-30,34]，4 项研究基于中国医疗卫生体系角度[20,22,27,34];2 项研究基于全社会角度[23,29];2 项研究基于中国中等城市角度[26,28];1 项研究采用医保角度[30]。由于 RA 是致残性疾病，患者治愈后的劳动生产力也将会得到提升，所以从中国社会角度进行 RA 经济学评价能够较全面地反映治疗获得的效益。(2)模型类型：在经济学模型方面，纳入的 27 项研究中，11 项研究建立了模型进行经济学评价[20-23,26-30,32,34]，其中，8 项研究使用 Markov 模型[20-21,26-29,32,34];2 项研究建立了决策树模型[23,30];1 项研究选择了离散事件仿真(discrete event simulation，DES)模型[22]。共 16 项研究未建立模型[11-19,24-25,31,33,35-37]。(3)研究时限、循环周期/半循环校正：由于 RA 属于慢性疾病，所以研究时限的选择对 RA 的经济学评价结果有重要影响，选择过短的时间范围会导致长期价值的低估[39]。在 11 项建立模型的研究中，有 6 项研究使用了终生时限[20,22,26-28,34];2 项研究使用了 1 年时限[23,30];剩下 3 项研究分别使用 5 年[21]、10 年[29]及 30 年[32]时限。以上建立模型的研究均是对生物制剂进行经济学评价的研究，其中，使用 6 个月、1 年、3 个月作为模型的循环周期长度的研究分别为 5 项[20,27,29,32,34]、2 项[26,28]和 1 项[21]，只有 2 项研究明确使用了半循环校正[21,29]。根据 RA 治疗指南，活动性 RA 应每 1-3 个月监测一次，如果开始治疗后最多 3 个月仍无改善，或 6 个月仍未达到目标，则应调整治疗[40]。所以生物制剂治疗 RA 的经济学模型的循环周期假设一般定为 6 个月。

　　2.2.3 模型参数数据来源

　　(1)健康效用值、成本、概率数据来源：进行药物经济学评价时，模型中各参数数据的来源不同 ， 得 到 的 结 果 会 存 在 较 大 差 异 [41] 。 纳 入 的 27 项 研 究 中 ， 有 15 项 研 究 属 于 前 瞻 性 研究[11-19,24,31,33,35-37]，其健康效用值、成本等数据均来源于短期随访观察的患者。建立模型的 11 项研究中，5 项研究的成本数据均来源于公开资源的估算[20,27,30,32,34]，6 项研究的健康效用值及停药概率数据来源于已发表的相关文献[20,22,27,29,32,34]。(2)贴现率：贴现率是药物经济学评价中的一个重要参数，当评价的时间范围超过 1 年，就应对成本和健康产出进行贴现，其取值对经济学评价结果的影响很显著，且评价的时间范围跨度越大影响越明显[42]。纳入的研究中，有 7 项研究采用了 3%的贴现率[20-22,26-28,32]，2 项研究采用 5%的贴现率[29,34]，目前的研究所采用的贴现率还不统一。

　　2.2.4 研究结果

　　(1)成本：在 27 项研究中，22 项研究考虑了直接医疗成本[12,14-22,24-30,32,34-37]，4 项研究考虑了直接医疗成本和间接成本[11,23,31,33]，1 项研究考虑直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本[13]。(2)健康产出：纳入的 27 项研究中，12 项研究的评价方法为成本效果分析(Cost-effectiveness analysis， CEA)[12-13,15,18-19,23-25,30-31,36-37]，其健康产出指标有临床治疗有效率、类风湿关节炎患者活动性评分( DAS28 ) 和 健 康 评 估 问 卷 评 分 ( HAQ ) 。 3 项 研 究 采 用 最 小 成 本 分 析 法 ( Cost-minimization analysis，CMA)[14,16-17]，其健康产出指标为临床治疗有效率。12 项研究采用成本效用分析(Costutility analysis ，CUA)评价方法[11,20-22,26-29,32-35]，其健康产出指标为质量调整生命年( Quality Adjusted Life Year，QALY)，但没有研究使用基于中国人群的健康效用值转换模型进行 HAQ-DI 到 EQ-5D 的映射。(3)不确定性分析：在药物经济学评价过程中，由于研究设计及数据等的不确定性，会造成结果的不确定，这可能会引起决策的失误，所以需要进行不确定性分析以验证结果的稳健性[43]。概率敏感性分析是说明药物经济学评价结果稳定性的最有力的工具，它可以考虑到所有参数的不确定性，并得出所有参数对结果稳定性的综合影响[44]。在纳入的 27 项研究中，13 项研究仅进行了单因素敏感性分析[11-13,16-17,21,23-25,32-33,35-36]，1 项研究仅进行了概率敏感性分析[23]，7 项研究同时进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析[20,26-30,34]，共有 6 项研究未进行不确定性分析[14-15,18-19,31,37]。

　　3 讨论

　　生物制剂的问世使 RA 的治疗取得了重大进展 [45] [46]。但价格昂贵，因此，药物经济学评价，对于确立 RA 患者合理科学的治疗方案至关重要[10]。本文定性评价我国 RA 药物经济学评价研究现状，总结研究方法，建模类型，健康效用值的转换等方面的不足，并提出相应的建议。

　　3.1 研究方法

　　我国 RA 的药物经济学研究评价方法不够严谨。纳入的研究中，有 16 项研究未建立模型，仅基于短期随访进行评价。RA 的病程较长，一般需要长期甚至终生治疗，临床短期随访的评价研究忽略了对患者全生命周期的成本和健康产出的评价，与临床情况不符。在对 RA 进行药物经济学评价时，为了外推长期的试验效应，应建立模型进行评价，有助于得到更准确的药物经济学评价结果[47]。

　　3.2 模型类型

　　目前我国 RA 药物经济学评价仍基于队列模型。达标治疗是 RA 临床治疗的核心策略，其关键是动态调整治疗方案，即在一定时间内使患者病情达到缓解或低疾病活动度，若未达到则调整治疗方案[40]。随着达标治疗策略的提出，国际上的 RA 药物经济学评价研究已从基于队列模型的静态评价方式，发展到使用微观模拟的动态决策分析模型(简称微观模拟动态模型)，以模拟治疗方案的动态调整过程。

　　相关期刊推荐：《中国医院药学杂志》(半月刊)创刊于1981年，是中国科协主管、中国药学会主办的公开发行的医院药学专业性学术期刊。主要介绍国内外药学先进技术、临床合理用药、中西药制剂、药剂科的科学管理与改革、药学基础知识及理论等。设有：研究论文、药物与临床、综述、药事管理、医院制剂、医院调剂、科技简报等栏目

　　纳入的研究中，有 7 项研究使用了队列模型。但由于该模型不具有记忆性，且不能体现人群异质性，因此难以模拟 RA 达标治疗策略的动态调整过程，导致评价结果不符合 RA 临床治疗实际[48]。而微观模拟动态模型具有记忆功能，能模拟 RA 治疗策略的动态调整，更符合 RA 临床治疗特点 [49]。此外，微观模拟动态模型以目标人群异质性为假设前提，基于个体特征决定人群中每个模拟个体的疾病走向，可以评估治疗方案对不同个体产生的不同成本及健康结果，更接近真实世界实际情况。因此微观模拟动态模型更适合用于 RA 药物经济学评价。

　　3.3 健康效用值

　　目前我国 RA 的药物经济学研究尚未使用基于中国人群的健康效用值转换模型。健康效用值是 CUA 评价中的关键参数[50]。测量健康效用值的方法有很多，欧洲五维健康量表(EQ-5D)和六维健康测量量表(SF-6D)在我国应用较广[50]。

　　但 RA 临床试验中，通常将健康评估问卷-残疾指数(Health Assessment Questionnaire-Disability Index，HAQ-DI)作为测量患者生活质量的指标，而不是 EQ-5D[51] [52]。此时可以利用映射法将患者的 HAQ-DI 评分转换为健康效用值，为药物经济学评价提供相应的结果指标[53]。本文纳入的研究中，没有研究使用基于中国人群的转换模型，仅一项研究使用了基于日本人群的转换模型。但由于不同人群的生活质量存在较大的差异，使用国外人群的转换模型会导致经济学评价结果将产生较大误差[54]。

　　目前已有研究建立基于中国患者群体的 HAQ-DI 和 EQ-5D 之间映射的模型[55]，但尚无研究将其运用到 RA 药物经济学评价当中。为了对我国 RA 的治疗进行更全面更准确的药物经济学评价，运用转换模型来计算健康效用值是必要的。

　　4 展望

　　本研究通过系统的文献检索，对我国 RA 治疗的药物经济学评价研究现状进行了分析和总结。目前我国 RA 治疗的药物经济学评价研究存在研究方法不够严谨、模型类型不适合临床实际情况、没有使用基于中国人群的健康效用值转换模型进行评价等问题。相关研究人员应根据 RA 疾病特点，尽快开展更适合于我国的高质量 RA 药物经济学评价研究，为 RA 治疗药物的临床合理应用及卫生资源的合理配置提供科学依据。——论文作者：秦淑霞 1a，易利丹 1a，李斯妮 2，王李婷 1a，曾小慧 1b，谭重庆 1a，彭六保 1a，万小敏 1a