自身免疫与卵巢早衰
发布时间：2021-09-27
摘要：免疫性卵巢早衰(prematureovarianfailure，POF)目前没有明确的诊断标准，对自身免疫性卵巢早衰的诊断根据自身抗体、自身免疫性疾病以及卵巢病史可分为三种情况(也许、可能或证实)。目前针对自身免疫性卵巢炎没有一定的治疗原则，对合并自身免疫性疾病的POF患者可针对自身免疫性疾病进行治疗,但免疫抑制剂应用存在争议。对卵巢早衰的治疗是激素替代治疗，对不孕方面的治疗赠卵仍是最有效的生育治疗方式。
关键词：卵巢早衰;原发性卵巢功能不全;自身免疫;自身免疫性疾病
据相关报道，卵巢早衰(prematureovarianfail⁃ure，POF)在一般人群中的发病率为1%～3%，30岁之前发病率约为0.1%，20岁之前发病率约为0.01%[1]。而在原发闭经的患者中发生率高达10%～28%，在继发闭经的患者中发生率达4%～18%。本病可导致患者不孕及低雌激素水平所带来的一系列问题,POF的患者出现雌激素低下症候群：潮热、出汗、烦躁易怒、抑郁、焦虑等精神症状及阴道干涩、性交困难和尿痛、尿急、尿频、排尿困难等泌尿生殖道症状。许多学者认为不同的术语如早绝经、早老化、卵巢早衰对卵巢功能的描述存在着一定的偏差，原发性卵巢功能减退(primaryovarianinsufficiency,POI)更好地诠释上述情况[1-3]，逐渐取代上述术语。
POF的相关病因多且复杂。迄今为止，POF发生的真正病因及发病机制尚不清楚，可能由于先天性卵子数量减少，正常卵泡闭锁过程加速或出生后卵子被不同机制破坏致使卵泡过早耗竭，另有少数POF患者可以有正常的卵泡的表象，但没有正常功能。多数学者认为POF发生的主要原因有自身免疫功能异常，染色体异常或其他遗传因素，受体异常，代谢异常或药物、放射线损伤及病毒感染等[4-6]。下面重点论述一下POF与自身免疫。
1自身免疫POF与自身免疫性疾病合并POF的流行病学情况
在POF的患者中，5%的患者有自身免疫性卵巢炎，10%～30%的POF患者合并有其他自身免疫性疾病尤其是自身免疫性甲状腺炎和1型糖尿病[6]。
自20世纪50年代开始，研究者发现9%～40%的POF患者合并其他内分泌腺体或系统的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、甲状旁腺功能减退、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、糖尿病等[6-9]。POF患者常合并2种或以上的自身免疫性疾病，所有伴随POF的自身免疫疾病中，甲状腺疾病是最常见原因，12%～33%的POF患者能被检测出患有甲状腺疾病。18%的POF患者中，家族中存在遗传的甲状腺疾病。第二常见的是自身免疫性多腺体综合征[autoimmunepolyglandularsyndrome,APS，阿狄森病(Addison’s病)合并内分泌系统功能障碍]，在APSⅠ型中，POF发生率为17%～50%，APSⅡ型中，POF的发生率为3.6%～7.0%。Yan等[9]筛查119名核型正常的POF患者，通过相关指标的测定，32%免疫性POF，其中甲状腺功能低下占27%，阿狄森病和糖尿病占2.5%。
2自身免疫POF的发病机制
自身免疫性卵巢炎在临床、解剖和组织学方面都有其特征。半数以上的患者可以检查到触痛、增大的卵巢,这与局部产生淋巴因子有关。其宏观表现为囊肿，组织学上表现为中性粒细胞浸润集中在生长卵泡周围、初始卵泡明显减少。Hoek等[7]总结了215例POF患者卵巢活检结果,其中11%有卵巢炎病理学改变,其中78%抗类固醇细胞抗体阳性,在其合并阿狄森病的患者中淋巴细胞性卵巢炎极为常见。活化T淋巴细胞增加后，细胞表达主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ类分子，从而产生白细胞介素1(IL-1)，进而活化卵巢上吞噬细胞，分泌细胞因子，参与生长卵泡的闭锁过程。MHC-Ⅱ类分子异常表达，激活淋巴细胞攻击卵巢，造成损伤。研究认为18%～92%的POF患者可存在自身免疫现象，但有关卵巢的自身免疫机制还不清楚。自身免疫是POF病因的依据有:(1)浆细胞和淋巴细胞在卵巢部位的浸润以及T淋巴细胞亚群的转换。(2)血循环中存在针对卵巢的抗体。(3)卵巢早衰与其他自身免疫病有联系。(4)改变卵巢早衰患者的自身免疫状态后卵巢的功能可恢复。所有抗类固醇细胞抗体(steroid-cell抗体，St-C-Ab)阳性患者为淋巴细胞卵巢炎而淋巴细胞卵巢炎病例报道78%St-C-Ab阳性[7]。并且认为,卵巢早衰的自身免疫机制可能是遗传和环境因素参与诱导了机体免疫反应发生改变,导致卵泡反应缺失的结果。
POF患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态,抑制性T细胞(Ts)百分率降低，辅助T细胞(Th)与Ts的比率(Th/Ts)升高，自然杀伤(NK)细胞比率下降，B淋巴细胞数目升高，与正常妇女淋巴细胞亚群分布相比有显著性差异。卵巢内原始卵泡、初级卵泡和生长卵泡的周围存在淋巴细胞和白细胞浸润，成熟卵泡中有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润。我国王文军等研究了POF患者T淋巴细胞亚群的改变,结果POF患者CD8+T淋巴细胞明显升高，CD4+/CD8+明显降低。近年来人们注意到免疫系统与内分泌系统同时参与卵巢功能的调控，实验表明细胞因子影响卵泡的发育和闭锁，这些细胞因子包括IL-1，IL-6，转化生长因子(TGF)-β，TGF-α，干扰素(IFN)-γ，成纤维细胞生长因子(FGF)，胰岛素样生长因子(IGF)等[10-11]。
早在20世纪60年代，Valloton等在兔血清中发现抗卵巢的抗体，随后POF的免疫机制引起众多关注。在一些POF患者中可表现为自身免疫症状以及血清中可检测到一些自身抗体，我国林建华等建立了自身免疫性卵巢功能衰退的小鼠动物模型,结果也证实该小鼠存在自身反应过强表现,抗卵巢抗体阳性小鼠明显增多。免疫细胞异常引起卵巢损伤或排卵时卵巢细胞进入血液，引发自身免疫反应产生抗体。研究表明特发性POF患者外周血抗卵巢抗体(anti-ovarianantibody,AOA)阳性率可达59%，部分患者血中除存在AOA外，还并存抗甲状腺抗体、抗胰腺抗体、抗肾上腺抗体、抗DNA抗体和抗平滑肌抗体等多种器官特异性抗体和非器官特异性抗体。尽管非器官特异性抗体影响POF没有器官特异性抗体那么突出，但也是不可忽视的因素，尤其是抗核抗体(anti-nuclearanti⁃body,ANA)，Ishizuka等[12]报道32例POF患者ANA的发生率显著高于相应低促性腺激素性闭经患者，且30岁以下绝经、正常核型患者中ANA阳性者占77%，而>30岁者无一ANA阳性。我们对POF患者和对照组外周血清20余种抗体测定发现JO-1和PR3抗体的发生率在POF的患者中明显增加[13]。
相关期刊推荐：《细胞与分子免疫学杂志》创刊于1985年，是由中国免疫学会和第四军医大学主办、国内外公开发行的免疫学专业学术性期刊。主要报道我国免疫学及相关学科的细胞和分子免疫学方面的理论及应用研究成果。主要读者为免疫学及相关学科的研究院所、大专院校、各医院和卫生防疫工作人员。
阿狄森病是一种罕见疾病(发生率10/100万~20/100万)由肾上腺皮质激素不足引起的。人生的第4个10年患病率最高,女性常见。Addison病POF通常比肾上腺症状要提早发生，发现卵巢早衰8～14年后往往才出现[7-8]。自身免疫性阿狄森病很少孤立地发展，其他内分泌腺体和器官通常影响,导致自身免疫性多腺体综合征(autoimmunepolyglandularsyndrome,APGS)，临床上有两种形式，I型多发生在3～5岁儿童或青春期。若发生在孩提时，表现为不同破坏性自身免疫紊乱，如甲状腺、甲状旁腺、肾上腺及生殖腺的衰竭、假丝酵母菌感染和皮肤黏膜的损伤等。在芬兰72例患者的调查发现，性腺功能减退在年龄>12岁的患者中占60%，卵巢萎缩女性一半出现青春期不发育。该型多为自身免疫调节因子(autoimmuneregula⁃tor，AIRE)的基因突变引起，该基因位于21q22.3，是自身免疫性多腺体综合征的致病基因，是常染色体隐性遗传性疾病[14]。Ⅱ型主要发生在40岁左右，该型与HLADR3相关。在该类疾病中肾上腺自体抗体增加如肾上腺cytoplasmatic抗体,Cy-AdAbs和St-C-Ab,St-C-Ab免疫球蛋白抗原(Ig)的类型与卵巢内Helia细胞,生长的卵泡如卵泡膜细胞颗粒细胞和黄体细胞等有关。几乎所有患者原发性闭经和阿狄森病血清检测出St-C-Ab，60%继发性闭经和阿狄森氏病血清检测出St-C-Ab。St-C-Ab-阳性患阿狄森病的患者随访中,约有40%女性患者在10～15年发生卵巢功能衰竭。I型AP⁃GS患者中较高的St-C-Ab与卵巢衰竭有关，St-CAb在预测I型APGS的卵巢早衰和肾上腺衰竭的敏感度/特异度/预测价值分别是0.56/0.50/1.0和0.86/0.83/0.86[7]。
3自身免疫性POF的诊断
目前没有统一的自身免疫性POF的诊断标准，首先符合POF的诊断标准如40岁以前、有4个月以上的闭经并伴有雌二醇(E2)水平的降低和卵泡刺激素(FSH)水平>40U/L。另外结合一些指标和病史，如可以通过一些自身免疫性异常来判断，如血清内抗卵巢抗体和类固醇合成自身抗体或伴随自身免疫性疾病，但也要排除其他因素引起POI的原因如遗传因素、有卵巢手术史和系统性的放化疗。
根据卵巢、肾上腺皮质和(或)类固醇激素合成细胞自身抗体，明确的自身免疫性疾病以及卵巢手术史等，自身免疫性POF可分为三种情况:也许(possible)、可能(probable)和确诊(con⁃firmed)[6]。见表1。
4免疫性POF的治疗
针对自身免疫性疾病引起的POF，免疫抑制治疗后卵巢功能应该能够恢复。免疫抑制剂应用有严重的并发症，目前临床上没有广泛应用。Cow⁃chock报道1例卵巢早衰合并阿狄森病的妇女，进行了15年的人工周期激素替代，后来出现Addison危象，给予短疗程大剂量的地塞米松治疗后改为小剂量，月经自然恢复后妊娠。也有研究报道经泼尼松治疗后卵巢功能恢复，但也有报道经激素治疗后发生严重的并发症如库欣综合征、骨坏死、骨质疏松。
在自身免疫疾病治疗过程中可能发生POF，雷公藤是治疗自身免疫疾病的免疫抑制剂，常用在风湿性关节炎的治疗，不良反应主要是性腺抑制，与累积剂量和患者年龄有关，停用雷公藤后卵巢功能恢复。在其他自身免疫性疾病的治疗如系统性红斑狼疮的患者常常接受免疫抑制剂环磷酰胺治疗，环磷酰胺诱导的卵巢毒性与治疗开始的年龄、累积剂量有关，尽量避免应用环磷酰胺，如果使用也应该是短疗程、低剂量方案。对一些肿瘤和自身免疫性疾病患者进行免疫抑制治疗时可以提前应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)预防POI的发生[15-16]。目前随着辅助生殖技术的发展，对年轻未孕患自身免疫性疾病的患者在需要免疫抑制剂治疗前可先进行卵巢储备力的保存，目前生育力保存有3种方式：胚胎冻存、卵子冻存以及卵巢组织冻存。进行生育力保存后再进行免疫抑制剂治疗。
针对自身免疫性卵巢炎的治疗，目前还没有一定的治疗原则，对免疫抑制剂的应用有争议，对合并自身免疫性疾病POF患者可针对自身免疫性疾病进行治疗。目前对卵巢早衰的治疗是激素替代治疗(HRT)，应用时间一般从确诊开始至自然绝经年龄(50岁左右)。通常采用雌孕激素序贯联合治疗。在使用雌激素的基础上，于周期后半期加用孕激素10～14d。对于POF患者，HRT雌激素用量应比绝经妇女多，因为年轻的POF患者需要更多的雌激素来缓解血管舒张症状和维持正常的阴道黏膜。所以一般用结合雌激素(商品名倍美力)1.25mg/d,每个月应用28d，后10d加服孕激素如微粒化黄体酮200mg/d，或地屈孕酮10～20mg/d;或用戊酸雌二醇2mg/d共21d，后10d加用孕激素;或使用雌孕激素的复合药物(商品名克龄蒙)。戊酸雌二醇属天然雌激素，其药效和药代动力学和雌二醇相同，更符合生理，所以对于计划妊娠的妇女可推荐使用。激素替代治疗可缓解或消除绝经期血管舒缩症状，改善性功能以及因雌激素缺乏引起的机体退行性变化，降低冠心病、骨质疏松及骨折的发生率。激素替代治疗建议应用到自然绝经年龄，并可预防雌激素缺乏的一些副反应，但应长期随访。在生育方面，赠卵仍是最有效的治疗方式[7，17]。——论文作者：甄秀梅
