自身免疫性脑炎治疗进展
发布时间：2021-09-27
[摘要] 自身免疫性脑炎是机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病，通常被认为是非感染因素引起的可逆转性脑炎，其特征性临床表现包括急性或亚急性起病的认知功能障碍、癫痫发作及精神异常。随着相关抗体的陆续发现，各类临床综合征的总结提出，以及功能影像学工具的推广应用，自身免疫性脑炎的诊断流程日益规范。自身免疫性脑炎的治疗以免疫调节为主，主要包括激素、人免疫球蛋白、血浆置换及免疫抑制剂的应用，其他治疗手段包括相关肿瘤的切除、电休克疗法等。多数患者的临床症状经过积极治疗可获得实质性改善。本文主要对自身免疫性脑炎治疗的研究进展进行综述。
[关键词] 自身免疫性脑炎;免疫调节药物;治疗
自身免疫性脑炎是机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病，其组织病理学以炎症细胞(淋巴细胞为主)浸润脑实质，并在血管周围形成袖套样结构为主要表现，但脑组织、脑脊液中无特异性感染的证据。自身免疫性脑炎的典型临床表现包括意识水平下降、癫痫发作及精神异常等，根据有无特异性抗原抗体分为特异性抗原抗体相关性自身免疫性脑炎和非特异性抗原抗体相关性自身免疫性脑炎，前者又可分为副肿瘤性自身免疫性脑炎和非副肿瘤性自身免疫性脑炎。副肿瘤性自身免疫性脑炎根据特异性抗原的部位又分为细胞内抗原抗体相关脑炎和细胞表面抗原抗体相关脑炎。
自身免疫性脑炎的诊断大多依赖于脑脊液相关抗体的筛查及患者对免疫调节治疗的反应。但在疾病的早期，上述结果往往无法获得，基于此，Graus等[1]提出了依靠临床症状和常见辅助检查手段(如磁共振、脑电图、脑脊液分析等)进行自身免疫性脑炎早期诊断的流程。他们将自身免疫性脑炎的诊断分为可能、极可能、确诊三种情况，同时给出了抗体阴性情况下自身免疫性脑炎的诊断标准，提高了自身免疫性脑炎的早期正确诊断率。
目前尚缺乏FDA认证的自身免疫性脑炎标准治疗规范，实践中主要以免疫调节治疗为主，同时注意筛查是否合并相关肿瘤[2]。现学者们普遍认为早期启动免疫调节治疗可以加速患者病情恢复，降低致残率及复发率[3-5]。Graus等[1]认为满足极可能以及确诊标准的自身免疫性脑炎应该及早给予免疫治疗。Irani等[6]主张在发病40d内尽早给予免疫抑制治疗和肿瘤切除治疗。陈向军等[7]指出，虽然一般将3个月作为自身免疫性脑炎亚急性起病的时限，但是一旦患者的临床表现、辅助检查及排除诊断证据充分时可直接启动治疗，而不必拘泥于3个月的观察时限，后续可根据自身抗体检测及辅助检查结果对治疗作相应调整。同样，在对梅奥诊所ICU收治的自身免疫性脑炎患者的研究中，Mittal等[8]考虑到通常情况下相关抗体检查结果大多是阴性的，建议主要依靠病史、临床症状等进行评估，在获得明确的自身免疫性脑炎相关抗体筛查结果之前就要给予激素、丙种免疫球蛋白或者血浆置换中的一种或几种治疗，同时还可以依据患者对早期免疫调节治疗的反应进一步确定诊断。
自身免疫性脑炎的具体治疗措施包括对症处理、免疫调节治疗、手术切除相关肿瘤等。免疫调节治疗应首先尝试一线免疫治疗(激素、丙种免疫球蛋白、血浆置换或多种方法联合应用)。如果一线治疗没有良好的临床反应，在详细筛查未见相关肿瘤的基础上，可以考虑给予二线治疗(利妥昔单抗、环磷酰胺等)[4]。现对自身免疫性脑炎的治疗进展综述如下。
1 对症治疗
自身免疫性脑炎往往临床症状较重，可有意识障碍、精神症状、癫痫、通气不足等各种表现，其治疗首先要对症处理，缓解危重的临床症状。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR)脑炎常合并较重的精神症状，钙离子通道蛋白(voltage-gatedcalciumchannel，VGKC)、γ-氨基丁酸A型受体(g-aminobutyricacidAreceptor，GABAAR)、γ-氨基丁酸B型受体(g-aminobutyricacidBreceptor，GABABR)以及谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase，GAD)、α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR)抗体相关脑炎等也常伴随不同程度的精神异常，重症患者可出现抑郁、自杀情绪等危及生命。因此，针对患者病情及时应用精神类药物十分必要[9-10]。
很多类型的自身免疫性脑炎尤其是抗NMDAR脑炎，其早期临床表现与病毒性脑炎较难鉴别。另外，自身免疫性脑炎病理生理上虽然是自身免疫抗体介导的非感染性因素引起的脑实质炎症，但其发病原因目前尚无明确解释，有学者认为其启动的诱因可能与病毒等特异性感染或肿瘤有关。有文献报道单纯疱疹病毒性脑炎可以继发、触发自身免疫性脑炎[11-12]。基于上述原因，大多数患者仍需静脉应用阿昔洛韦等抗病毒药物治疗。另外，应用免疫抑制药物会导致患者免疫力降低，从而增加继发感染的可能性，治疗时要注意监测体温、血象，并及时应用抗生素治疗[13-14]。
癫痫发作是自身免疫性脑炎的常见症状。Spatola等[15]研究认为，因为一组亲离子受体性质的自身免疫性抗体可以改变皮层的生理性电活动，所以自身免疫性脑炎患者伴发的癫痫症状单纯依靠抗癫痫药物治疗效果欠佳，需要结合免疫调节治疗。Byun等[16]研究显示临床上对两种以上抗癫痫药物反应仍较差的自身免疫性脑炎癫痫患者，接受一线免疫调节治疗后疗效显著提高，同时他们指出早期接受免疫调节治疗(癫痫发病29d以内)的患者预后更好。Toledano等[17]建议对于某种一线免疫治疗药物效果不佳的自身免疫性脑炎癫痫患者，更换其他一线药物可显著提高疗效。但Byun等[16]在研究中并未看到上述治疗方法的效果，他们认为此时加用利妥昔单抗比继续应用其他一线药物效果更好。各种类型的自身免疫性脑炎并发的癫痫症状对抗癫痫药物及免疫调节治疗的反应不同。有研究显示，抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-richgliomainactivatedprotein1，LGI1)脑炎(尤其是合并功能性肠病的患者)、抗NMDAR脑炎对治疗的反应较好，而抗VGKC脑炎对治疗的反应较差[18]。另有多篇报道显示，由于细胞表面抗原抗体相关脑炎本身对免疫调节治疗的反应可能要好于细胞内抗原抗体相关脑炎，因此前者癫痫症状缓解的情况一般也要好于后者[17,19]。
2 免疫调节治疗
自身免疫性脑炎的免疫调节治疗方案缺乏系统、大样本量的研究，在免疫抑制药物的应用方面与多发性硬化、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎等免疫相关中枢神经系统疾病类似，其常用免疫调节药物可以分为一线及二线两类[6]。
2.1 一线免疫调节治疗
2.1.1 糖皮质激素 糖皮质激素是肾上腺分泌的甾体类激素，它可以非特异性的诱导淋巴细胞凋亡，抑制体液免疫功能，调节细胞免疫平衡。研究表明，甲泼尼龙冲击疗法可以降低T细胞活性，减少T细胞增殖，促进T细胞凋亡，同时可以减轻急性脱髓鞘病变中组织水肿及炎性病变，缓解神经传导阻滞[20-22]。现普遍主张以激素冲击治疗作为自身免疫性脑炎的一线治疗，一般用法及用量为甲强龙静脉给药30mg/(kg.d)(最大剂量1000mg/d)连用3~5d，数周内逐渐减量，激素的减量过程需要根据临床症状的严重程度、恢复速度、复发风险及是否需要开启二线免疫干预治疗来综合判定[4,23]。不同类型的自身免疫性脑炎对激素的反应尚缺乏大样本队列研究。
2.1.2 丙种免疫球蛋白 丙种免疫球蛋白具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用，能迅速提高患者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染和免疫调节能力[24]。静脉应用丙种免疫球蛋白在治疗自身免疫性脑炎中的作用包括：抑制补体结合和膜攻击复合体的形成;中和特定致病因子;减少抗体产生;抑制Fc受体介导的吞噬作用;促进髓鞘再生和少突胶质细胞增殖，有利于神经纤维功能的恢复。其非特异性抗体成分可中和循环中攻击髓鞘蛋白的自身抗体，也可结合B细胞表面抗体，抑制自身抗体产生[25]。免疫球蛋白是一种相对安全的治疗药物，不良反应的发生率小于10%。最常见的不良反应有头痛、胸闷、肌痛、呼吸急促、恶心等，一般缓慢输注可缓解，极少发生哮喘和过敏性休克，过敏反应的发生率为1%~5%。丙种球蛋白治疗自身免疫性脑炎的普遍应用剂量为400mg/kg，连用5d[23]。
2.1.3 血浆置换 血浆置换作为自身免疫性脑炎的一线治疗方法，可以降低外周血中抗体的浓度，同时通过血-脑屏障两侧抗体浓度梯度的作用降低脑脊液中的抗体含量[26]。血浆置换对脑脊液抗体的清除作用程度报道不一，Furneaux等[26]的回顾性分析显示通过血浆置换后脑脊液抗体的滴度可平均降低23%，而Onugoren等[27]认为可降低66%。一般认为血浆置换对细胞表面抗原类自身免疫性脑炎效果较好，而对细胞内抗原类自身免疫性脑炎效果欠佳[28]，这与细胞表面及细胞内抗原致病的病理生理机制不同有关，细胞表面抗原以特异性抗体介导的体液免疫为主要致病原因，而细胞内抗原的致病机制多认为与以T细胞为基础的细胞毒性作用相关[29-30]。Onugoren等[27]同时指出，血浆置换结合其他一线免疫调节治疗可以加速细胞表面抗原相关自身免疫性脑炎的恢复。血浆置换治疗一般与激素、丙种免疫球蛋白及其他免疫调节治疗同时应用，通过血浆置换可以较快降低外周血及脑脊液中的抗体滴度，而长效作用可能更多地归因于激素等对抗体分泌的抑制作用。针对自身免疫性脑炎给予治疗性血浆置换的一般疗程为5~10次，2~3次/周，每次血浆置换量1.0~1.2L，现普遍认为在应用激素后结合治疗性血浆置换可改善患者的预后[31-32]。
2.2 二线免疫调节治疗
2.2.1 利妥昔单抗 利妥昔单抗是针对B淋巴细胞表面CD20分子的人鼠嵌合型单克隆抗体，能与细胞表面的CD20分子高亲和力结合，从而导致其结合的B淋巴细胞被清除，使体内B淋巴细胞数量大大减少。因淋巴干细胞和浆细胞并不表达CD20，故利妥昔单抗不会导致淋巴细胞数量减少，同时很少影响T淋巴细胞及NK细胞，血液学耐受性好，毒副作用小[33]。利妥昔单抗现广泛应用于非霍奇金淋巴瘤等B细胞性恶性肿瘤以及系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病，在自身免疫性脑炎的治疗中作为二线治疗药物。对一线治疗无效的抗NMDAR脑炎应用利妥昔单抗可改善疗效，出院后配合服用免疫抑制药物可以减少复发[34]。Ishiura等[35]对1例未发现肿瘤的抗NMDAR脑炎患者在激素、丙种球蛋白治疗基础上加用利妥昔单抗，患者精神症状逐步改善并最终完全康复，因此建议对未检测到肿瘤的患者考虑使用利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗的一般用量为375mg/m2，1次/周，连续应用4周[23]，但其具体作用机制仍需进一步研究。
2.2.2 其他免疫抑制药物 其他免疫抑制药物有硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。传统免疫抑制剂对自身免疫性脑炎的治疗应用鲜有单独报道。吗替麦考酚酯作为新型免疫抑制剂，可以从头抑制淋巴细胞嘌呤合成途径，进而阻断淋巴细胞DNA合成，选择性抑制T、B细胞增殖[36]。其副作较少见，主要是消化系统症状、贫血、白细胞减少，其不良反应有自限性，不良反应多可在停药及减量后缓解[37]。作为高选择性、低毒性的免疫抑制剂，吗替麦考酚酯越来越多地应用于自身免疫性疾病的治疗。当常规治疗或者传统免疫抑制剂无效或有禁忌时，可考虑选择吗替麦考酚酯替代治疗。吗替麦考酚酯的显效时间比较长，标准的治疗剂量为1000~1500mg，2次/d，治疗2个月后显效。
2.3 联合用药 在单用一种一线免疫调节药物治疗效果不明显的情况下，可以考虑联合应用。对于重症自身免疫性脑炎，一般需常规应用1种以上一线治疗药物。袁晶等[38]的研究显示，重症抗NMDAR脑炎患者激素联合静脉丙种球蛋白治疗效果较好，对于初始效果不明显者重复给予静脉丙种球蛋白和(或)甲泼尼龙冲击治疗也仍可有效。谭秋红等[39]在一组回顾性分析中指出静脉给予丙种球蛋白联合激素治疗可明显促进脑干脑炎患者意识障碍症状的恢复。DeSena等[40]回顾性研究了14例抗NMDAR脑炎患者的治疗及预后情况指出，经过治疗性血浆置换后应用激素的疗效比直接应用激素更好，提示如果患者对激素冲击治疗效果差，可以尝试先给予血浆置换。
对于一线免疫调节治疗激素，应先联合丙种球蛋白还是首先尝试联合血浆置换，现在尚无明确、标准的流程作指南。考虑到血浆置换是有创性治疗且有风险，一些学者建议首先给予丙种球蛋白[41]，同时也有其他学者建议激素与血浆置换联合应用，通过血浆置换可以较快降低外周血及脑脊液中的抗体滴度，而激素对抗体分泌可以发挥长效免疫抑制作用[27]。Pham等[31]研究显示治疗性血浆置换后应用丙种球蛋白的效果要好于血浆置换前应用丙种球蛋白。
自身免疫性脑炎现在多以经验性治疗为主，各家用法、用量不一，主要以对临床症状及脑脊液相关指标的综合评估作为用药及调整用药的依据。比如，Ramanathan等[42]推荐初始治疗可应用静脉注射丙种球蛋白结合激素治疗，首先30mg/(kg.d)丙种免疫球蛋白冲击治疗3~5d，之后改为大剂量激素[30mg/(kg.d)~1g/d]冲击，联合2g/kg静脉注射丙种免疫球蛋白应用2~5次。如果上述治疗反应差则2周内尝试血浆置换，或者给予利妥昔单抗、环磷酰胺等二线免疫调节药物。早期发现患者的复发倾向，及时启动免疫治疗可以减少复发损伤、改善预后。研究显示，临床上一线治疗病情好转后，患者需长期应用免疫抑制药物，疗效及预后也更好[43]。抗接触蛋白相关样蛋白2(contactin-associatedprotein-like2，CASPR2)脑炎、抗AMPAR脑炎、抗NMDAR脑炎等本身存在复发倾向的自身免疫性脑炎，建议长期应用免疫抑制药物。
3 合并肿瘤患者的手术治疗
自身免疫性脑炎与肿瘤有密切的相关性，有学者认为肿瘤的潜在影响是自身免疫性脑炎发病的重要因素，多种自身免疫性脑炎常伴发肿瘤，抗NMDAR脑炎常见卵巢畸胎瘤，抗LGI1、抗CASPR2脑炎可合并胸腺瘤，抗AMPAR脑炎可以合并肺部、乳腺或胸腺肿瘤。50%的抗GABABR脑炎伴有肿瘤，大多是小细胞肺癌，少数为其他类型的肺癌或神经内分泌肿瘤[44]。副肿瘤综合征类自身免疫性脑炎与肿瘤的相关性则更显著，抗Hu抗体多与小细胞肺癌相关，抗Yo抗体多与乳腺癌、卵巢癌相关，抗Ri抗体多与乳腺癌、卵巢癌相关，抗Ma抗体主要见于合并睾丸生殖细胞瘤患者[45]。在自身免疫性脑炎的治疗中，国内外普遍认为要详细排查相关肿瘤可能，尽早切除肿瘤[1,5,8,46]。合并肿瘤的自身免疫性脑炎患者的治疗需要首先去除原发肿瘤。有相关文献报道，与未行肿瘤切除的自身免疫性脑炎患者相比，及早手术切除相关肿瘤能显著改善重症患者通气支持的时间、缩短病程[47-48]。Dalmau等[49]对100例抗NMDAR脑炎病例进行回顾性分析，发现多数患者尽早切除肿瘤可以改善预后。如果不及时清除相关肿瘤，即使在一线治疗有效的情况下，患者也相对更易复发[50]。另有调查显示，此类患者在肿瘤切除后接受一线免疫调节治疗的疗效要比不合并肿瘤的患者好得多[51]。
4 特殊情况下的治疗
最近一些小样本回顾性研究报道了某些特殊情况下自身免疫性脑炎的治疗，如危重自身免疫性脑炎患者的重症监护治疗、电休克治疗、鞘内注射免疫抑制剂等。
自身免疫性脑炎可引起严重的感觉和运动功能异常，此时患者病情往往较重，Mittal等[7]认为这种情况下患者多表现为难治性癫痫发作，癫痫持续状态，通气、换气功能障碍以及全身多系统并发症，多需转入重症监护病房给予插管、辅助通气等治疗。严格监控生命体征，早期改善败血症、心律失常、血压波动、自主神经功能紊乱引起的肠梗阻、贫血、静脉血栓栓塞等并发症对改善患者预后十分重要。
有多篇文献报道，出现严重紧张抑郁、精神错乱、嗜睡、昏迷等症状的抗NMDAR脑炎患者尝试电休克疗法(electroconvulsivetherapy，ECT)可获得确切疗效[51-53]。Gough等[9]介绍了一位71岁的抗NMDAR脑炎患者，以焦虑起病，逐渐进展为抑郁、妄想、幻听等较重的精神症状，在接受了激素及血浆置换治疗后病情缓解有限，进而接受了多疗程ECT治疗，治疗后患者的精神症状完全消失。虽然个案报道认为ECT治疗是有效的，但是其具体机制并不清楚，有研究表明ECT治疗可以通过增加海马谷氨酸盐亚基含量促进NMDAR的再生[54]。也有学者认为通过ECT治疗可使其他一些更易被打击和治愈的病症得以暴露，从而缓解脑炎的相关症状[55]。对于合并严重精神症状的患者，我们要通过神经和精神两方面对潜在可能的自身免疫性脑炎给予早期干预治疗，防止自身免疫性脑炎被误诊为单纯精神类疾病而延误治疗。
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Tatencloux等[56]报道3例抗NMDAR脑炎患者对一线药物及利妥昔单抗、硫唑嘌呤治疗均反应差，但最后通过腰椎穿刺鞘内注射甲泼尼龙及甲氨蝶呤后临床症状明显改善。上述文献报道提示我们，在一、二线免疫治疗效果均不显著的情况下可以尝试鞘内给予免疫抑制药物。
5 疗效及预后
自身免疫性脑炎临床及病理分型众多，Nosadini等[4]针对各类型自身免疫性脑炎对免疫调节治疗的反应做了回顾性综述，对疾病的治疗有参考意义。各种类型的自身免疫性脑炎对治疗的反应存在差异。一般情况下，表现为边缘叶脑炎的自身免疫性脑炎患者应用激素后比抗NMDAR脑炎患者恢复得更快，但长期预后可能后者更好。研究证明80%的抗NMDAR脑炎患者(特别是早期诊断及治疗者)在接受肿瘤切除和免疫治疗后，症状可有实质性改善[6,28]。抗AMPAR、GABABR相关脑炎对一线治疗多数反应也较好[29]。本文涉及的自身免疫性脑炎的治疗方法主要针对成人，不针对儿童，同时各种药物的副作用也要充分警惕，比如激素可以引起内分泌失调、骨质疏松、高血糖、肥胖等。有研究显示长期小剂量服用激素可引起脑萎缩[57]，反复甲泼尼龙冲击治疗可并发可逆性记忆障碍[58]，血浆置换最常见的副作用是低血压、低血钙以及使用抗凝剂引起的血小板和凝血因子的改变[59]，等等。
关于疗效的评价，一般通过后续脑脊液常规、生化及自身免疫性脑炎抗体滴度检查来评估治疗效果。Gresa-Arribas等[60]认为症状改善明显的患者往往脑脊液抗体滴度降低更快、更显著，但反之不然，一部分病情较重的患者可能因为使用了更强力的免疫抑制治疗从而使血清或脑脊液中抗体滴度降低明显，但临床症状却没有显著改善。另有报道显示，在临床康复数年的自身免疫性脑炎患者的血清或脑脊液中，仍可检测到相关抗体[61-62]。因此临床症状评估往往在调整及终止治疗决策方面发挥更重要的作用。Graus等[1]就提出血清、甚至是脑脊液相关抗体滴度检查，都不建议作为指导治疗的指标，应该以对临床症状的详细评估为主要依据。
自身免疫性脑炎预后总体较好。Dalmau等[47]指出，无论是否合并肿瘤，治疗后约84%抗NMDAR脑炎患者病情好转。对于临床表现较重的自身免疫性脑炎患者，通过积极的免疫调节治疗，虽然可能遗留有不同程度的认知障碍，但预后相对好于其他类型的脑炎[7,63]。自身免疫性脑炎接受免疫调节治疗后复发情况的系统研究主要限于抗NMDAR脑炎。据回顾分析，抗NMDAR脑炎的复发率为20%~30%，联合应用二线免疫治疗的患者预后要好于单纯应用一线治疗的患者，且接受了二线免疫治疗的患者复发率要小于仅接受一线免疫治疗者[5]。研究认为早期诊断、早期治疗以及二线免疫调节药物应用可以降低复发率。另外对于合并肿瘤的自身免疫性脑炎患者，肿瘤早期发现以及早期治疗对降低复发率同样十分重要[23,64]。复发的患者往往要接受二线治疗，且二线治疗需要更长时间。针对某一种免疫调节药物对疗效、预后及复发情况的评估尚未见相关报道，因回顾性分析中大多数患者都不只接受了一种免疫调节治疗，当初始一线治疗效果欠佳时，一般更换一线药物或启动二线治疗[64]。
6 前景和展望
自身免疫性脑炎现在缺乏统一、标准的治疗方案，各类免疫调节药物的应用也多凭经验给药[65]。患者病情往往较重，住院治疗时间一般较长，积极的免疫调节治疗之后通常还需要漫长的康复锻炼，但疾病症状最终多可获得确切、实质性的改善。病情恢复情况可以结合临床表现、脑脊液常规检查、血清和(或)脑脊液中抗体的滴度等综合评估。自身免疫性脑炎和肿瘤的相关性较大，疾病早期未发现肿瘤的患者仍需注意后续的随访和定期筛查。目前研究最多的是抗NMDAR脑炎，其他类型研究较少，但治疗上不能完全照搬，更加规范的治疗流程还需要进一步的研究。——论文作者：邵龙，王威，郑娜，蒋胶胶，张家堂
