自身免疫性脑炎的诊断标准及其临床指导意义
发布时间：2021-09-27
摘要自身免疫性脑炎是一类新发现的中枢神经系统自身免疫性疾病，相应自身抗体有助于诊断。然而过分依靠自身抗体检测常导致诊断的延误，不利于治疗。为解决这一问题，制订基于相对特异性的临床表现和实验室检测诊断该病的临床诊断标准势在必行。文中对新近制订的自身免疫性脑炎临床诊断标准进行介绍并讨论其对临床实践的指导价值。
关键词 自身免疫性脑炎;诊断标准;自身抗体;N-甲基-D-天冬氨酸;治疗
近年来针对神经元胞膜、突触蛋白的自身抗体及相应的自身免疫性脑炎已成为神经免疫学领域的研究热点之一[1]。它不仅改变了脑炎这一领域的格局，其影响范围甚至扩大到精神病、癫、运动障碍和认知功能障碍等领域。
目前，新的自身免疫性脑炎抗体还在不断被发现，甚至有学者提出“脑内有多少种蛋白，就可能有多少种自身抗体”的大胆猜想[2]。
在临床实践中，对以症状表现为急性或亚急性起病的认知功能障碍、精神行为异常、癫发作的患者，临床医生通常会考虑到自身免疫性脑炎的诊断。而当前基于抗体检测的诊断存在检测的可及性、时间成本、阴性结果如何解释等的诊断困境。早期诊断与临床转归密切相关，Titulaer等[3]对391例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR)脑炎患者预后的多因素分析提示早期免疫治疗与预后良好(以24个月随访时改良Rankin量表评分0~2为标准)存在相关性。一项针对患儿的回顾性分析显示，完全恢复和不全恢复(分别以12个月随访时改良Rankin量表评分0分和≥1分为标准)的患儿，从发病至启动免疫治疗的平均间隔时间具有明显差异[4]。另一项研究表明，发病40d以内启动免疫治疗较40d以后启动治疗或未治疗患者具有更好的恢复情况(以发病后120天改良Rankin量表评分降低程度为标准)[5]。据此认为早期免疫治疗是改善自身免疫性脑炎患者预后的关键因素之一。鉴于上述临床实践的困局，近期“LancerNeuroloy”发表的该领域国际专家联合提出的自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准[6]。该标准还涵盖急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎和桥本脑病的诊断和鉴别诊断。文中仅对自身免疫性脑炎的临床诊断标准做一解读和讨论。
关于自身免疫性脑炎的临床诊断标准[6]
自身免疫性边缘系统脑炎和临床可能的自身免疫性脑炎 该自身免疫性脑炎临床标准及排除标准[6]提出自身免疫性脑炎的诊断可分为3级：可能(possible)、拟诊(probable)和确诊(definite)，前两者不依赖于自身抗体检测结果，而确诊一般需要抗体检测为阳性。每一级别诊断都需要若干证据支持点和排除点。确诊自身免疫性边缘系统脑炎和可能的自身免疫性脑炎的诊断标准分别见表1，2。
确诊这一级别中，唯一不依赖于自身抗体检测而可进行确诊的是自身免疫性边缘系统脑炎。但值得强调的是，在确诊自身免疫性边缘系统脑炎时，影像学表现需要符合双侧的颞叶内侧受累表现而非单侧，这与单纯疱疹病毒性脑炎、胶质瘤、颞叶癫患者可出现一侧颞叶内侧异常信号相鉴别[6]。
可能的自身免疫性脑炎的诊断需要强调的是排除其他原因。在一个疾病新发现和认识阶段可能存在过度诊断的问题。因此在自身免疫性脑炎诊断中更应谨慎，避免泛化，不仅应符合阳性症状、体征和实验室证据，还需仔细排除与这些表现重叠或类似的其他疾病。此外，该诊断指南仅适用于成年人，尚不完全适用于患儿[6]。
抗NMDAR脑炎 抗NMDAR脑炎的诊断标准分为拟诊和确诊两个级别(表3)。其诊断是基于该病特有的症状群、辅助检查及自身抗体检测和肿瘤证据的支持。抗NMDAR脑炎被单独列为独立的诊断而未纳入自身免疫性边缘系统脑炎的可能原因有：①抗NMDAR脑炎有着除边缘系统脑炎典型临床表现以外的其他较为特征性的表现，如口面部的不自主运动、言语障碍、自主神经功能障碍和中枢性通气不足;②尽管无法确切统计各种类型自身免疫性脑炎的发病率，但从目前资料[6,7]看抗NMDAR脑炎病例数远高于其他类型自身免疫性脑炎;③抗NMDAR脑炎与畸胎瘤存在明确的关联性;④抗NMDAR脑炎的MRI表现往往为皮质或皮质下非特异性信号异常，且阳性率低，而双侧边缘系统受累的影像学证据则是临床确诊自身免疫性边缘系统脑炎的必要条件[6,7]。综上原因，抗NMDAR脑炎目前采用独立于自身免疫性边缘系统脑炎的疾病诊断标准。值得注意的是，抗NMDAR脑炎的诊断标准中并未将近事记忆障碍列入临床主征，这是因为对于那些存在精神症状或儿童病例难以评估记忆障碍[6]。但作为该病较为常见的症状[3]，记忆障碍往往可通过询问病史获得。因此可考虑把近事记忆障碍纳入诊断标准，但需积累进一步的临床证据。
自身抗体阴性的自身免疫性脑炎 临床上存在符合“可能的自身免疫性脑炎”诊断标准的病例，是针对采用基于转染细胞免疫荧光法(cell-basedassay，CBA)检测自身抗体为阴性的情况。对于这类情况而言，自身免疫脑炎临床诊断标准及排除标准[6]提出“自身抗体阴性但拟诊为自身免疫性脑炎”的诊断标准，见表4。可能的自身免疫性脑炎与自身抗体阴性的拟诊为自身免疫性脑炎的区别在于：①两者诊断级别不一样，后者属于拟诊级别，需要掌握更严格的支持和排除证据后方可诊断;②前者是在抗体检测尚未进行时即可作出的诊断，而后者必须在已知自身抗体检测结果阴性的情况下诊断;③后者还需排除其他容易与之混淆的自身免疫性脑炎综合征。
此外，自身免疫脑炎临床诊断标准及排除标准[6]建议将自身抗体阴性的自身免疫性脑炎患者的脑脊液和血清标本进一步送至可进行脑片或原代海马神经元免疫检测的实验室，以发现是否存在其他未知自身抗体，从而为诊断提供佐证和发现新抗体。除抗体检测外，需要进行有重点的肿瘤筛查，发现肿瘤有助于支持自身免疫性脑炎的诊断，如年轻女性发现畸胎瘤则支持抗NMDAR抗体阴性自身免疫性脑炎的诊断。
自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准[6]在中国实践中可能遇到的障碍
在没有进行自身抗体检测或自身抗体为阴性时，可能和拟诊的自身免疫性脑炎诊断均需要排除可导致类似急性或亚急性脑病病因后方可做出诊断。部分需要鉴别和排除的疾病包括病毒性脑炎、胶质瘤、神经梅毒、代谢性脑病、药物中毒、风湿疾病神经系统累及、脑血管病、线粒体病等[6]。其中最主要的是需排除单纯疱疹病毒性脑炎和其他感染性脑炎。研究表明，单纯疱疹病毒性脑炎患者在症状好转或恢复后数周至数月再次出现脑炎症状时可检出抗NMDAR等自身抗体[8]。因此，这种症状再发可能不是传统观点认为的病毒复发，而是由免疫机制介导的。自身免疫脑炎临床诊断标准及排除标准[6]建议使用脑脊液标本进行病毒核酸的PCR以排除病毒性脑炎。由于目前国内尚未普遍开展病毒核酸检测，阻碍了该诊断标准的广泛应用。为提高国内脑炎病因的诊治水平，应着力建立简便、可靠的脑脊液病毒核酸的PCR检测。
实验室辅助检查对自身免疫性脑炎诊断的意义
脑FDG-PET提供影像学证据 自身免疫性脑炎临床诊断标准[6]中将MRI异常表现列为自身免疫性脑炎诊断的依据之一。然而MRI在发现自身免疫性脑炎颅内病灶的敏感性并不理想。如仅有23%~50%抗NMDAR脑炎患者存在头颅MRI异常表现[3,7]。已有研究显示脑FDG-PET等技术可发现那些MRI阴性患者存在葡萄糖代谢异常增高或减低，从而可提高影像学诊断的敏感性[7]。据此，自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准[6]中已认可脑FDG-PET与MRI结果均可作为自身免疫性边缘系统脑炎中的影像学证据。然而，由于抗NMDAR脑炎本身的复杂性和目前多数研究报道为小样本观察导致脑FDG-PET影像表现各家报道存在一定的差异[7]，自身免疫脑炎临床诊断标准及排除标准[6]尚未将脑FDG-PET证据纳入抗NMDAR脑炎的诊断标准中。张祥等[9]研究发现抗NMDAR脑炎存在着葡萄糖代谢异常，且表现出动态规律性，为抗NMDAR脑炎的诊断提供新证据。脑FDG-PET检测有助于帮助自身免疫性脑炎早期诊断，大样本自身免疫性脑炎的葡萄糖异常代谢规律研究有望作为这类疾病新的诊断依据。
自身抗体检测 即使推出不依赖于自身抗体检测的自身免疫性脑炎诊断标准，仍需强调自身抗体检测的重要性。原因有：①自身抗体阳性有助于对一些症状不完全符合临床诊断标准甚至不典型症状病例进行确诊;②自身抗体可以分为抗胞内抗原和抗胞膜或突触蛋白抗原的抗体，这两类自身抗体对于提示合并肿瘤情况、合并何种类型肿瘤、判断治疗效果和预后有着重要的价值[6]。
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血清和脑脊液自身抗体检测的敏感度与特异度 目前普遍使用的CBA方法检测自身抗体尚存在一些不足[10]。综合两个独立研究小组的结果，采用CBA法检测脑脊液自身抗体诊断抗NMDAR脑炎的敏感度和特异度分别为98.5%和100%，而血清抗体检测的敏感度和特异度分别为85.5%和98.2%[11,12]。因此，无论是敏感度还是特异度，脑脊液检测均优于血清。自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准[6]认为至少在确诊抗NMDAR脑炎时脑脊液抗体检测和脑脊液抗体阳性的重要性。如果仅有血清标本，建议血清检测抗体阳性后，需进一步将血清与大鼠脑片或原代海马神经元孵育，结果阳性仍可诊断[6]。也需强调抗体检测结果需密切结合临床。对其他自身免疫脑炎抗体而言是否用脑脊液优于用血清检测尚无定论。如有条件，对怀疑自身免疫性脑炎的患者建议同时送检脑脊液和血清，以提高自身抗体检测的敏感度和特异度。
自身免疫性脑炎临床诊断标准对治疗的指导作用
在之前的自身免疫性脑炎临床实践中，自身抗体阳性以及对免疫治疗的反应良好是诊断自身免疫性脑炎的决定性因素[13]。过度依赖自身抗体阳性检测有时会导致治疗的延迟。该诊断标准的核心价值在于提供基于相对特异临床表现和实验室检查的诊断标准，并根据诊断及早启动有效免疫治疗。自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准[6]虽然将3个月作为自身免疫性脑炎亚急性起病的时限，但是一旦患者的临床表现、辅助检查及排除诊断证据充分时可直接启动治疗，而不必拘泥于3个月时间观察。同时可根据自身抗体检测及辅助检查结果，对后续治疗作相应调整。
目前自身免疫性脑炎的免疫治疗方案仍分为一线治疗(激素、丙种球蛋白、血浆置换)及二线治疗(利妥昔单抗、环磷酰胺及其他免疫抑制剂)。目前尚无研究比较上述治疗方案孰优孰劣，但一般采取使用一线治疗中的一种方案或合用两种方案，如果一线治疗无效则换用二线治疗。除免疫治疗外，伴发肿瘤的排查及手术治疗也是自身免疫性脑炎诊疗的重要部分，如抗NMDAR脑炎女性患者应重点筛查卵巢肿瘤，抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR)脑炎应重点筛查肺部、乳腺和胸腺肿瘤，而抗γ-氨基丁酸B受体(gamma-amino-butyricacidB-receptor，GABABR)脑炎则需重点筛查肺部、神经和内分泌肿瘤[10]。
结 语
任何一个诊断标准都存在优缺点。诊断标准的敏感度和特异度如何，一定需要临床实践的验证。在自身免疫性脑炎领域，目前中国仍处于临床研究的初期，自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准[6]提出有利于提高中国自身免疫性脑炎诊治水平。由于中国在脑炎病毒病原学检测方面的严重滞后，导致病毒性脑炎与自身免疫性脑炎，特别是与自身抗体阴性的自身免疫性脑炎的鉴别仍是难点。同时，在新的脑抗体的发现和鉴定、发病机制探索以及优化治疗方案等方面仍与国际上存在较大差距。随着中国学者对自身免疫性脑炎的认识不断提高、研究进一步深入，期待不久将来在这个新兴领域中有中国的发现、中国的标准和中国的声音。——论文作者：陈向军1,2，邓波1
