亚洲高血压合并左心室肥厚诊治专家共识
发布时间：2021-09-22
左心室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)是一种心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑的心肌变化现象。在生理状态下一些从事高运动负荷的运动员可以出现代偿性LVH，但高血压作为引起心肌病理性改变的重要疾病之一，可导致血流动力学、神经体液等方面的诸多异常变化，使心肌产生病理性LVH。临床上有超过30%的高血压可能发生LVH，且发生率与高血压严重程度呈正相关[1]。
已知高血压和LVH均是心脑血管病[如冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、充血性心力衰竭、脑卒中或暂时缺血性心脏病乃至猝死]的独立危险因素[2]，高血压伴LVH的加权危险将会加剧并促进心脑血管病的发生和进展，因此高血压伴LVH是一种必须关注的靶器官损害。亚洲是高血压高流行区域，经年龄调整的高血压患病率为20%～30%，且增长速度快于西方国家[3-4]。一项中国的队列研究显示，64.6%的正常高值血压(高血压前期)者17年后发展为高血压，总死亡率为27.9/1000人年，主要死因是脑卒中[5]，而高血压合并LVH与脑卒中相关。亚太地区的研究也显示，亚洲人收缩压升高导致的冠心病和脑卒中的风险增加高于高加索人种[6]。伴随城市化进程，紧张、肥胖、高盐、高脂膳食等不良生活方式在亚洲发展更为迅速，并作为心脏损害的重要危险因素，致使亚洲高血压患者LVH发生率不断上升;高血压合并LVH所导致的心脏舒张功能不全及发展为症状性心力衰竭的比例也在不断增加。日本的研究显示:高血压患者LVH患病率>50%，并伴随心血管事件显著增加[7]。有效控制血压、逆转LVH可显著降低心血管事件及死亡风险[8-10]。
对此，亚洲地区的高血压指南均将LVH作为重要的高血压心脏靶器官受损指标，也指出控制血压是延缓以及逆转LVH进程的重要治疗策略[11-13]。
鉴于LVH在高血压以及心血管病中的重要性，以及目前亚洲一些国家对LVH的重视和干预还不充分的现状，为推动各区域高血压指南的落地，亚洲区域的专家们针对高血压合并LVH患者，在LVH诊断、分类和治疗标准方面达成共识并制定临床诊疗路径，对高血压合并LVH患者的临床规范化诊疗提出指导性建议(本指导建议仅针对高血压合并LVH)。
1高血压合并LVH的流行病学
目前高血压患者LVH的临床诊断主要依赖于心电图(electrocardiography，ECG)和超声心动图(echocardiography，ECHO)。不同的方法得到的LVH检出率存在较大差异。
一项纳入26项研究的回顾性分析显示，高血压患者中心电图诊断的LVH检出率为18.1%～18.9%，其中男性检出率为24.2%～24.4%，女性检出率为16.6%～16.8%[14]。在统一的诊断标准下(Sokolow-Lyon:SV1+RV5/RV6≥3.5mV)，高加索人高血压患者心电图诊断的LVH检出率为8.6%～26.4%[14]。亚洲高血压患者LVH检出率较高，一项日本研究中高血压患者心电图诊断的LVH检出率高达40%[15]。不同研究显示中国大陆高血压患者心电图诊断的LVH检出率为19.2%～34.3%[16-18]，在一项中国台湾地区的研究中发现原发高血压患者中心电图诊断的LVH的检出率为13.0%[19]。
一项纳入30项研究的回顾性分析显示，高血压患者ECHO诊断的LVH检出率为35.6%～40.9%，其中男性检出率为36.0%～43.5%，女性检出率为37.9%～46.2%[1]。在统一诊断标准下[左心室质量指数，leftventricularmassindex，LVMI≥125(男)或110(女)g/m2]，高加索人高血压患者ECHO诊断的LVH检出率为14.5%～44.8%[1]。亚洲高血压人群中，一项日本研究中的ECHO诊断的LVH检出率高达58.3%[7]，一项印度研究中的ECHO诊断的LVH检出率为24.4%[20]。不同研究报道的中国高血压患者ECHO诊断的LVH检出率为26.0%～73.2%[17，21-23]，女性检出率明显高于男性[22-24]。
2高血压合并LVH的发生机制及危害
2.1发生机制心脏肥厚的转变过程分为3个阶段:进展期、代偿期和失代偿期。病理性的肥厚有向心性和离心性两种。离心性肥厚也可由向心性肥厚转变而来。
目前高血压LVH的发生机制尚未完全阐明，其发病过程涉及血流动力学因素、神经体液调节因素、心血管组织旁分泌/自分泌因子的参与及遗传因素。其中最主要的机制是血流动力学因素和神经体液因素。
2.1.1血流动力学因素高血压患者同时存在压力负荷和容量负荷。压力负荷即收缩期负荷，容量负荷即舒张期负荷。两种负荷均可增加心肌细胞容积、心肌细胞尺寸以及改变胶原蛋白基质的成分，最终引起肥厚[25]。
血压是LVH最重要的影响因素。Framingham研究显示:收缩压每增加20mmHg(1mmHg=0.133kPa)，LVMI男性患者增加10.6g/m2，女性患者增加3.0g/m2。2002年动态血压监测相关研究(pressioniarteriosemonitorateEloroassociazioni，PALEMA)共入选2050例患者，LVMI在未经治疗的高血压患者中最高[26]。
2.1.2神经体液因素与高血压LVH有关的神经体液因素包括肾素血管紧张素醛固酮系统(reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS)、交感神经-肾上腺素系统等[27]。
高血压患者RAAS活性增加，循环中的血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)强力收缩小动脉、刺激醛固酮分泌而扩容、促进儿茶酚胺释放，从而显著升压。局部组织中的AngⅡ则发挥长期效应，通过结合其AngⅡ1型受体(angiotensinⅡreceptortype1，AT1R)，调控原癌基因和相关蛋白表达，使心肌细胞肥大、胶原增生，进而导致心脏纤维重构和LVH[28-29]。
高血压伴LVH患者的交感神经激活比不伴LVH患者显著增加[30]。交感神经兴奋性升高引起去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)增多，NE通过兴奋α1肾上腺素能受体使心肌细胞蛋白合成增多，促使心肌细胞总蛋白和非收缩蛋白合成，出现心肌细胞肥大[31-32]。同时，交感神经系统活性升高也导致炎症因子入侵心脏，引发心肌纤维化，进一步加重心肌肥厚[33]。
总之，神经体液因素参与了高血压合并LVH的形成过程，继而导致心肌细胞信息传导系统改变(β受体、G蛋白、环化酶、钙通道、磷酸激酶等)，这会影响到心肌细胞基因的表达，使细胞结构蛋白含量改变，逐步发展为心肌收缩性增强，乃至病理性的心肌肥厚和心室扩张。
2.2危险因素年龄、肥胖和遗传以及高盐膳食被认为是LVH的危险因素。高血压患者年龄越大，LVH发生率越高[34]。肥胖的高血压患者LVMI高于不肥胖者，童年和成年时期高体质量指数(bodymassindex，BMI)与离心性肥厚和向心性肥厚显著相关[35]。另外，在血压升高程度相似的患者中左心室质量(leftventricularmass，LVM)明显不同，提示基因遗传因素参与LVH的进程。涉及交感神经系统和RAAS的一些基因的多态性与LVH的发生相关，但目前尚不能确定这些基因的多态性是导致LVH的原因，还是伴随LVH发生的改变[27，36]。高盐膳食也参与LVH的发生，已有动物实验证实高盐喂食可以诱导LVH[37-38]。
2.3高血压合并LVH的危害
2.3.1降低冠状动脉血流储备(coronaryflowreserve，CFR)当心脏需氧量增加时，冠状动脉会发生扩张，冠状动脉血流增加。这种心脏需氧量增加时，冠状动脉血流增加的能力被称作CFR。多项研究表明高血压合并LVH患者，CFR显著降低，发生心肌缺血风险增加，极易引发急性缺血性事件，增加死亡风险[39-41]。
2.3.2影响左心室功能无论高血压合并LVH患者左心室收缩功能处于正常或降低的状态，LVH都会进一步影响左心室功能，导致心力衰竭的发生和发展。研究显示LVM和相对室壁厚度(relativewallthickness，RWT)的增加均显著增加高血压患者左心室舒张功能不全的发生风险[39，42-43]。对于向心性LVH患者，13%在随访3年内可进展为左心室收缩功能障碍[44]。
2.3.3增加心律失常风险一项纳入12项研究的荟萃分析显示，合并LVH的高血压患者与不合并者相比，心律失常风险增加3倍[45]。心电图诊断的LVH可提示心源性猝死(suddencardiacdeath，SCD)风险显著增加[46-47]，ECHO诊断的LVH也与复杂性室性心律失常和SCD风险相关[48-49];LVH逆转可显著降低SCD发生[50]。LVH也是心房颤动的强烈危险因素[51-52]，LVM每增加1个标准差，心房颤动风险增加1.73倍[51]。
2.3.4增加肾脏和主要心血管事件及死亡风险血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病终点研究(reductionofendpointsinNIDDMwiththeangiotensinⅡantagonistlosartan，RENAAL)显示，慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)患者基线时合并LVH是血浆肌酐水平加倍/终末期肾病(危险比HR=1.42，P=0.031)和心血管事件(HR=1.68，P=0.001)的预测因素[53]。
Framingham队列研究表明，心电图诊断的LVH可导致心血管病死亡率增加8倍，冠心病死亡率增加6倍[54]。ECHO诊断的LVH患者心血管事件发生风险、心血管病死亡风险以及全因死亡风险均显著增加[55-60]。LVH程度越重，心血管病风险越高[61]。
2.4逆转LVH的意义动物实验和人体研究均早已证实降压治疗可有效逆转LVH[62-63]。LVH逆转可带来心血管事件风险的降低[64-65]。因此，临床应重视高血压合并LVH患者，将预防/逆转高血压合并LVH作为高血压患者治疗的目标之一。
2.4.1降低心血管事件风险大量研究显示预防/逆转心电图诊断的LVH可显著降低心血管事件发病率和死亡率。一项纳入5项研究，2449例患者的荟萃分析表明，LVH逆转/持续正常的高血压患者的总心血管事件风险降低46%[66]。Mathew等[8]的研究结果显示，逆转LVH可导致患者一系列临床终点降低，包括心血管病死亡、心肌梗死、脑卒中和心力衰竭。氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究(losartaninterventionforendpointreductioninhypertension，LIFE)的亚组分析了基线时ECHO诊断的LVH的原发性高血压患者(55～80岁)，平均随访4.8年，多因素回归分析显示，LVMI降低与心血管事件降低显著相关，LVMI每降低1个标准差(25.3g/m2)，心血管事件风险降低22%(P=0.009)。LVMI降低可导致所有终点事件的降低，包括心血管病死亡率(HR0.62，P=0.001)，脑卒中发生率(HR0.76，P=0.020)，心肌梗死发生率(HR0.85，P=0.330)及全因死亡率(HR0.72，P=0.002)[64-65]。
2.4.2其他获益Okin等[67]首次发现逆转LVH还可带来一些新的获益。在对LIFE研究中7998例不伴糖尿病的LVH高血压患者随访超过4.6年后发现，通过降压治疗实现LVH逆转的患者糖尿病新发率也显著降低。
3高血压合并LVH的诊断方法和诊断流程
高血压合并LVH的诊断包括3个部分:①确诊高血压;②确诊LVH;③排除导致LVH的其他原因。
3.1LVH诊断方法LVH的诊断方法包括心电图、ECHO、心脏核磁共振成像(cardiacmagneticresonance，CMR)等，这些诊断方法的敏感性、特异性不同，费用和可及性也存在差异(表1)，临床上应根据实际情况，个体化选择诊断方法。
3.1.1心电图心电图简单易行，是目前多数指南推荐的诊断LVH的常用方法。心电图诊断的LVH的敏感性较低，对轻度LVH和中/重度LVH的诊断敏感性分别为7%～35%和30%～60%[68]。相比敏感性，心电图诊断的特异性更高，尤其对于重度LVH患者，特异性高达80%～90%。肥胖可能影响心电图对LVH的诊断，导致漏诊率提高[69];心电图诊断的特异性存在种族差异，非洲裔患者LVH诊断特异性降低[70-71]。
文献和指南中有多种心电图诊断LVH的标准，常用标准有:①Sokolow-Lyon指数(SV1+RV5)>3.5mV[2013欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofHypertension/EuropeanSocietyofCardiology，ESH/ESC)高血压管理指南及2014日本高血压指南]或Sokolow-Lyon指数>3.8mV(中国高血压防治指南2010);②Cornell电压-时间乘积>244mV·ms(2013ESH/ESC高血压管理指南及中国高血压防治指南2010)。③RaVL>1.1mV(
2013ESH/ESC高血压管理指南)。④左心室高电压(如RV5>2.5mV)可作为简易指标，用于初步诊断[72]。
多项心电图指标有预后判断价值。有研究显示心电图诊断的高血压合并LVH与患者总死亡风险、心血管病风险以及脑卒中死亡风险增加相关[73]。还有研究表明，除心电图诊断的LVH外，不对称倒置T波、ST段压低等多项心电图异常指标也是心脑血管病的独立危险因素[74]。3.1.2ECHOECHO诊断LVH比心电图有更高的敏感性，通过校正后的LVMI可用于检出LVH，最常用的LVMI是采用LVM除以体表面积，其次是通过身高校正。目前公认用于LVMI的计算方法是M型超声的立方体法。
2015欧洲心血管影像协会/美国超声心动图学会(EuropeanAssociationofCardiovascularImaging，EACVI/AmericanSocietyofEchocardiography，ASE)成人高血压超声心动图检查建议提出:IVST或LVPWT≥11(男性)和IVST或LVPWT≥10mm(女性)为异常[76]。该指标对向心性肥厚/重构的诊断敏感性较高，而向心性肥厚的心血管病风险预测价值很强[75]。因此，诊断LVH时可以将IVST与LVPWT测量值作为LVMI的补充指标。
目前临床实践中，使用IVST或LVPWT诊断LVH[18，77]的比例很高。可以通过ECHO测量IVST及LVPWT数值，以IVST或LVPWT≥11mm作为LVH的早期诊断指标，但其敏感、特异性以及国际通用性还有待进一步研究确认。
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临床上应根据不同条件因人而异地对高血压患者进行ECHO检查:在总体心血管病危险中度的高血压患者中，ECHO可能检出心电图未能检出的LVH;在由心电图诊断的LVH的高血压患者中，ECHO可更精确地量化评估肥厚情况，并对其几何结构和危险进行定义;在有心脏病症状的高血压患者中，ECHO有助于诊断其基础疾病。
3.1.3CMR在所有LVH无创诊断方法中，CMR的重复性最好。研究显示，CMR测量左心室体积和功能的重复性高达98%和99%，而二维ECHO测量仅为65%和94%[78]。然而CMR的局限性包括心律失常、患者体动会造成伪影以及成本价格较高等，不用于常规诊断LVH，可作为LVH鉴别诊断方法。
3.2高血压合并LVH诊断路径普通高血压患者的LVH诊断路径见图1。不同的LVH检查方法临床意义有所不同(表3)，对高血压患者应根据具体情况和需要选用适合的检查方法。准确诊断LVH，并区分LVH病因对临床预后的判断具有重要的指导意义。临床应结合患者病史、体格检查、实验室检查选择合适的诊断路径，并区分高血压合并LVH和其他病因导致的LVH(图2)[79]。
4高血压合并LVH的治疗策略
降压是逆转LVH的治疗基础，高血压合并LVH患者应尽早接受药物治疗，降低血压、有效逆转LVH，从而减少心脑血管事件发生。
4.1高血压合并LVH患者的降压目标LVH是心血管事件的独立危险因素，降压治疗可有效逆转LVH，降低心血管病风险[8，10]。国际权威高血压指南明确指出所有LVH患者都应接受降压治疗[12-13，75]。《中国高血压防治指南2010》推荐高血压伴LVH患者应参照心力衰竭患者，血压目标值为<130/80mmHg[11]。2015中国台湾地区高血压管理指南及2014日本高血压指南未对高血压合并LVH患者的血压目标作出特殊推荐;二者推荐的高血压患者总体的血压目标均为<140/90mmHg[12-13]。
4.2高血压合并LVH药物治疗策略目前常用降压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblockers，ARB)、钙拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂5类，以及由上述药物组成的联合治疗或固定配比复方制剂。各类药物通过有效降压可能获得不同程度的LVH改善作用，但不同药物影响LVH的机制和效果不同。现有的荟萃分析显示:五类降压药逆转LVH的作用有区别(LVMI下降百分比:ARB13%，钙拮抗剂11%，ACEI10%，利尿剂8%，β受体阻滞剂6%，P=0.004)[80]。对高血压合并LVH的患者首先应有效控制血压至达标;药物选择方面针对高血压引起LVH的机制，优选具有改善LVH循证医学证据的药物。目前RAAS阻断剂的证据最多。
4.3药物选择和应用RAAS的激活可使血压增高，直接导致心肌细胞肥厚和纤维化，对高血压合并LVH的发生、发展起关键作用。有研究指出RAAS阻断剂(ACEI或ARB类药物)比其他降压药物能更有效降低LVMI[81]。
4.3.1ACEI有干预LVH证据的ACEI有卡托普利、依那普利、雷米普利等[82-84]。早期临床研究通常认为ACEI逆转LVH的作用优于钙拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂[85-86]。近年发表的荟萃分析显示，ACEI逆转LVH的作用与其他降压药相比差异无统计学意义[87]。另外，ACEI抑制缓激肽的降解，使用ACEI后体内缓激肽的量将聚集增多，引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应较多，患者治疗的依从性下降，这种现象在亚洲更为常见。同时上述研究均针对LVH的逆转，而非临床终点事件。
4.3.2ARBARB逆转LVH的作用已经得到大量临床研究和荟萃分析结果确认。一项纳入高血压患者6001例的荟萃分析对5类降压药(ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、ARB)逆转LVH的作用进行了比较，结果显示ARB逆转LVH的作用优于其余四种降压药，LVMI下降百分比显著增加3.2%(P=0.002)，而收缩压的变化差异无统计学意义(P=0.070)[87]。氯沙坦是目前唯一具有逆转LVH并改善心血管硬终点证据的ARB。
LIEF研究是全球第一个也是唯一的一个在高血压合并LVH人群中进行的前瞻性心血管终点研究，纳入9193例心电图诊断的LVH的高血压患者，随机接受以氯沙坦或阿替洛尔为基础的降压治疗。终点事件或随访结束时50%的患者使用氯沙坦100mg(平均剂量82mg)，在不达标的情况下增加氢氯噻嗪，结果显示在降压水平相当的前提下，氯沙坦较阿替洛尔有更强的逆转LVH的效果，并进一步降低非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中及心血管病死亡的复合终点风险13%(P=0.021)以及脑卒中风险25%(P=0.001)，同时显著降低新发心房颤动风险33%和新发糖尿病风险25%[9，52]。研究结束时，82%的向心性重构和84%的向心性肥厚患者获得逆转，而向心性重构和肥厚均为心血管复合终点的独立危险因素[88]。事后分析显示，氯沙坦组的获益部分(约1/3)归因于LVH逆转。LIFE研究亚组分析还显示，与LVH逆转的患者相比，LVH持续/进展的患者的心血管事件风险显著增加[9]。基于此研究，各国高血压指南推荐高血压伴LVH人群使用ARB。
4.3.3β受体阻滞剂β受体阻滞剂与β肾上腺素能受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对心脏β受体的激动作用，实现改善LVH的目的。常用的β受体阻滞剂中普奈洛尔和阿替洛尔等非选择及亲水性的β受体阻滞剂在临床试验中逆转LVH的作用较弱，亲脂性、高度β1选择性的β受体阻滞剂可能具有改善LVH的优势，但目前循证医学证据还不够充分。
4.3.4醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂通过抑制心肌成纤维细胞和血管周围间质的纤维化，逆转LVH。一项纳入202例高血压合并LVH患者的随机对照研究结果显示:依普利酮逆转LVH的作用与依那普利间的差异无统计学意义(LVM降低:依普利酮-14.5g，依那普利-19.7g，P=0.258)[83]。但长期使用螺内酯治疗的依从性需要斟酌，同时缺少逆转LVH并改善心血管事件的终点研究。
鉴于血压达标与逆转LVH同等重要，在应用RAAS阻断剂不能有效达标的情况下本共识建议:采用RAAS阻断剂联合高度心脏选择性、亲脂性高的β受体阻滞剂、小剂量利尿剂或钙拮抗剂以达到目标血压水平;也可以考虑使用单片固定复方制剂，以提高依从性，获得更好疗效。
5高血压合并LVH临床管理推荐
5.1血压控制达标(<140/90mmHg)
5.2高血压LVH的筛查及诊断共识:①所有高血压患者均应采用心电图进行LVH筛查;②有条件进行ECHO的医疗机构应对所有高血压患者行ECHO筛查，并将LVMI测定作为常规项目开展;LVMI[≥115(男)、≥95g/m2(女)]作为主要诊断标准;IVST或LVPWT[≥11(男)、≥10mm(女)]作为简易的早期评价指标，提示早期LVH的诊断;③对心电图阳性而无条件行超声诊断的基层医疗机构可转至上一级医院进行ECHO检查;④对临床解释不清的LVH可行CMR鉴别诊断。
建议:①心电图作为高血压合并LVH的主要筛查方法;②ECHO作为高血压合并LVH的主要诊断方法;③心肌CMR作为LVH的鉴别诊断方法;④有心脏超声的医疗机构的超声心动图室将LVMI指标作为常规项目开展。——论文作者：孙宁玲，Jaw-WenChen，王继光，谢良地，陈鲁原，牟建军，孙跃民，Chern-EnChiang，Cheuk-ManYu，HuayCheemTan，RazaliOmar，霍勇
