Irisin 在消化系统常见疾病中的研究进展
发布时间：2021-07-02
【摘要】Irisin是一种新型肌肉因子，由Ⅰ型跨膜分子纤连蛋白Ⅲ型结构域蛋白5剪切释放，主要参与调节机体糖脂代谢和能量输出。近来研究提示，Irisin在消化系统组织广泛表达，与多种消化系统疾病的发生发展关系密切。本文就Irisin的发现、组织分布、结构和功能及其在消化系统常见疾病中的水平变化的研究进展做一综述。
【关键词】Irisin;消化系统疾病;受体
Irisin是一种新型肌肉因子，由前体分子纤连蛋白Ⅲ型结构域蛋白5(FNDC5)剪切释放，具有调节炎症、氧化应激、自噬和线粒体功能等多种生物学作用。Irisin在体内多种组织中均有表达，包括消化系统组织，如胃肠道、肝和胰腺等，与多种消化系统疾病的发生发展关系密切。本文就Irisin的发现、组织分布、结构和功能及其在消化系统常见疾病中的水平变化的研究进展做一综述。
1Irisin概述
1.1发现Irisin最早是Spiegelman实验室于2012年报道的一种新型肌肉因子，由FNDC5剪切形成，参与调控机体糖脂代谢和能量输出[1]。FNDC5属于Ⅰ型跨膜蛋白，Bostr?m等[1]发现在转染有C末端Flag标记FNDC5的细胞培养基中无法检测到Flag信号，但可检测到大量FNDC5表达，这提示FNDC5在C末端进行剪切从而释放Irisin[2]。目前，关于FNDC5剪切过程研究较少，Yu等[3]研究结果表明解整合素金属蛋白酶(ADAM)可能是FNDC5剪切的关键分子，并且是ADAM10而非ADAM17参与调控Irisin剪切释放。
1.2组织分布Irisin在体内多种组织中均有表达，尤其是高能耗组织，包括心脏、骨骼肌、脂肪、脑和肝脏等[2]。骨骼肌和脂肪组织被认为是Irisin的主要来源，有研究报道，血清Irisin大约72%来源于骨骼肌分泌，而剩余28%基本来源于脂肪组织[1]。但前期有研究发现，小鼠心脏组织FNDC5的mRNA表达丰度明显高于骨骼肌，提示心肌可能也是Irisin的重要来源[4]。此外，有研究发现人脂肪组织FNDC5的mRNA表达很低，不足骨骼肌的1%。Irisin在脑组织不同部位，包括皮质、海马、壳核、下丘脑、垂体和小脑等均有明显表达，对神经细胞分化、突触形成和认知记忆等功能至关重要[1-2]，在正常肺、皮肤、睾丸、胰腺、乳腺、脾脏以及多种肿瘤组织中也有一定程度表达[2]。此外，Irisin也广泛表达于消化系统各组织中，包括胃肠道、肝和胰腺等。在肝细胞、Kupffer细胞和肝血窦内皮细胞中可检测到Irisin强阳性信号[1-2]。当然，Irisin的组织分布还与被检测物种类型、年龄以及检测手段等有关。
1.3结构和功能Irisin由112个氨基酸组成，在哺乳动物物种间高度保守，人和小鼠同源性高达100%[1]。Irisin主要由FNDC5蛋白的纤连蛋白Ⅲ型结构域部分组成，在第7和第52位的天冬酰胺酸有两个N-糖基化位点。糖基化修饰一方面直接改变蛋白分子量，另一方面还在不影响Irisin二聚化作用的情况下调节蛋白半衰期和生物活性。Nie和Liu[5]研究发现，移除任意1个N-糖基化位点明显缩短Irisin半衰期，造成非糖基化形式的Irisin在内质网蓄积，从而减少其细胞膜分布和向细胞外分泌。
Irisin具有多种生物学功能，在炎症、氧化应激、自噬和线粒体功能等方面发挥重要调控作用[2，4]。研究报道，慢性心力衰竭患者血清Irisin和肿瘤坏死因子α水平呈显著负相关[6]。此外，Irisin还可抑制脂多糖诱导的M1型巨噬细胞极化和炎症因子释放[7]。Irisin可显著抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3的表达和活化[8]。Irisin可直接结合超氧化物歧化酶2和解偶联蛋白2，从而增加细胞抗氧化能力;此外，Irisin还可激活核因子-E2相关因子2(Nrf2)信号通路，减轻阿霉素诱导的心脏氧化应激损伤[4]。既往研究提示，Irisin可通过AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)激活自噬从而发挥细胞保护效应[9]。线粒体是Irisin重要的靶细胞器，Irisin可直接调控线粒体分裂和生成，并减少线粒体反应活性氧产生。但Ho等[10]研究却发现，过量Irisin反而会促进线粒体氧化呼吸和氧自由基合成。综上所述，Irisin在炎症、氧化应激、自噬和线粒体功能调节等方面至关重要。
尽管关于Irisin功能的研究较多，但Irisin特异性受体尚不明确。Spiegelman实验室在随后的研究中发现骨细胞和脂肪细胞中的整合素，尤其αV/β5整合素可能是Irisin的潜在受体，而使用αV整合素抑制剂则减弱Irisin功能[11]。Irisin还被证实可与转化生长因子β(TGF-β)Ⅱ型受体直接结合并激活下游的丝裂原活化蛋白激酶信号通路[12]。此外，也有研究报道Irisin可不依赖受体发挥生物学功能。Chen等[13]研究发现，循环中的Irisin可经由细胞膜上脂质结构被肺泡细胞内吞，从而改善缺血再灌注(IR)损伤诱导的线粒体功能异常、氧化应激反应和肺损伤。总之，Irisin在机体多种生物学功能调节上发挥重要作用。
2Irisin与消化系统常见疾病
2.1肝脏疾病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝细胞内过度脂肪沉积和广泛大泡性脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，患者常无过度饮酒史和明确肝损伤因素。NAFLD按肝脏病变程度可分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关的肝硬化。随着糖尿病和肥胖等代谢综合征发病率增加，NAFLD已成为严重危害我国居民健康的常见慢性肝病。既往研究报道，在NAFLD各个阶段，均可检测到血清Irisin水平降低，且其下降程度随肝内三酰甘油水平升高而进一步加大。Logistic回归分析结果提示，在校正多种代谢因素后，血清Irisin水平每升高1个标准差单位，肝内三酰甘油升高相对风险降低11.4%。此类患者中，Irisin降低常提示肝脏炎症、脂肪变性和肝功能异常，而高水平Irisin则预示较低的肝内三酰甘油含量和肝功能损害程度。但Choi等[14]则在NAFLD患者血清中检测到较高的Irisin浓度，并且轻度脂肪肝患者血清Irisin水平较中重度脂肪肝患者更高。这些结果差异可能与入组患者病情严重程度不一致有关，后者的入组病例是通过人群筛查得到，NAFLD尚处于病情早期，Irisin代偿性升高发挥肝脏保护作用。机制方面，Irisin激活AMPK从而抑制肝细胞乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶和固醇调节元件结合转录因子2等，减少肝脏脂肪、胆固醇合成和肝细胞脂肪变性。肝细胞产生的Irisin还可激活自噬，减轻肝细胞坏死凋亡[9]。Irisin表达水平与FNDC5基因多态性有关，Metwally等[15]发现rs3480G等位基因可通过影响FNDC5的mRNA稳定性降低体内Irisin水平，从而加重NAFLD患者肝细胞脂肪变性。在随机双盲安慰剂对照临床试验中，研究者发现补充绿色豆蔻可增加血清Irisin水平并改善NAFLD患者糖脂代谢紊乱[16]。总之，Irisin是NAFLD的重要保护因子。
肝脏IR损伤是肝脏切除和肝移植手术中不可避免的并发症，极大降低了肝切除的疗效和肝移植成功率。Bi等[17]发现肝脏IR损伤后，肝组织和血清中Irisin的表达均显著降低，而补充外源性Irisin可通过调控线粒体分裂融合、线粒体生成、氧化应激反应和炎症因子释放，显著改善肝细胞坏死和功能异常。Irisin还可通过增强端粒酶活性激活自噬来减轻衰老肝细胞IR损伤。
脓毒症急性肝损伤是脓毒症多器官功能障碍的重要表现，脓毒症患者合并肝损伤也常提示预后不良。Wei等[18]研究发现，脓毒症患者血清Irisin水平显著降低，并与急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分呈负相关。在脂多糖和盲肠结扎穿刺引起的脓毒症动物模型中，补充外源性Irisin可抑制氧化应激和NLRP3活化，从而减轻肝细胞凋亡、焦亡和铁死亡水平[19]。
肝纤维化是各种慢性肝病的共同特征，是慢性肝病进展为肝硬化必然经历的关键病理生理过程。研究证实，血清Irisin水平是肝硬化的独立预测因素[20]。肌肉减少症是肝纤维化患者死亡的独立危险因素，肝纤维化合并肌肉减少症患者血清Irisin水平较无肌肉减少症患者明显降低[21]。进一步研究发现，Irisin表达于人肝星状细胞，并可抑制TGF-β1诱导的人肝星状细胞增殖和迁移，减少胶原纤维和炎症因子合成分泌，明显改善肝纤维化程度[22]。
2.2胰腺疾病胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶自身消化作用而引起的疾病，临床可依据病程分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎。既往研究显示，急性胰腺炎患者血清Irisin水平明显降低，重症患者更低，且低水平Irisin常提示患者预后不良，发生多器官功能障碍甚至死亡的风险明显升高;补充外源性Irisin可恢复线粒体功能和内质网稳态，改善小鼠胰腺损伤[23]。慢性胰腺炎患者和小鼠血清Irisin水平也显著降低，Irisin处理可恢复氧化还原平衡和内质网功能，减轻胰腺损伤和纤维化。体外研究发现，Irisin可明显抑制TGF-β处理的胰腺星状细胞促纤维化信号通路活化和胶原纤维合成[24]。
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Irisin在糖代谢调节上也发挥重要作用，这可能与其对胰岛β细胞的功能调控有关。Natalicchio等[25]研究发现，重组Irisin可减少饱和脂肪酸引起的人和大鼠胰岛β细胞凋亡，并促进β细胞增殖和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。Zhang等[26]的研究结果进一步提示，Irisin通过激活AMPK抑制胰岛β细胞脂质过度合成和炎性反应，恢复β细胞生理功能。
2.3肠道疾病肠IR损伤是临床常见的严重事件，Du等[27]研究发现，Irisin处理可上调Nrf2的表达从而减轻IR诱导的肠道炎症、氧化性损伤和细胞凋亡;沉默Nrf2则阻断Irisin介导的保护效应。
炎症性肠病(IBD)是一种主要累及末端回肠、直肠和结肠的特发性肠道非连续全层炎症性疾病，部分患者合并至少一种肠外病变，最常见为骨病。Irisin是一种具有免疫调节活性的新型肌肉因子，在骨代谢上也发挥重要调控作用。Narayanan等[28]研究发现，外源性Irisin处理可恢复IBD大鼠肠道正常淋巴结结构、减少破骨细胞数量，进而改善肠道免疫损伤和异常骨代谢。
Irisin处理还可减轻小肠基底细胞和绒毛细胞凋亡、氧化应激和内质网应激反应，从而减轻急性胰腺炎小鼠小肠损伤[29]。
2.4消化系统常见肿瘤Irisin在消化系统常见肿瘤中表达异常，如食管表皮样癌、食管腺癌、胃腺鳞癌、胃印戒细胞癌、结肠腺癌、肝细胞癌和胰腺癌等，与多种肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭密切相关。
胃癌在我国消化系统恶性肿瘤中发病率居首位，尤其多见于我国的西北与东部沿海地区，好发于50岁以上人群。Irisin在人正常胃组织中表达较低，而在胃腺癌和印戒细胞癌组织中表达明显升高;但Irisin在胃神经内分泌癌组织中表达较对照组标本无明显变化[30]。UsAltay等[31]在N-甲基-N-亚硝基脲诱发的小鼠胃癌组织中也未检测到Irisin表达改变。但关于Irisin在不同病理类型胃癌发生发展中的作用还有待进一步研究。
肝癌在我国是常见高发的恶性肿瘤，早期无明显特异性症状，大多患者就诊时已进展为中晚期肝癌。TGCA数据库分析显示，肝癌组织Irisin表达较正常肝组织下调，肝癌患者血清Irisin水平也显著降低;且肝癌患者术后血清Irisin水平越低，其发生术后综合并发症的风险越高[32]。但部分肝癌患者肝内Irisin表达可升高，Gaggini等[33]推测这种升高可能是一种代偿保护机制，与改善肝癌患者炎症、脂肪合成和癌症进展有关。与之相反的是，Shi等[34]报道肝癌组织Irisin水平明显升高而血清Irisin含量不变，升高的Irisin可通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路促进HepG2肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，并削弱阿霉素的化疗效果。
胰腺癌是一种恶性程度很高的常见胰腺肿瘤，早期症状不典型且进展较快，多数患者确诊时已为进展期，预后差，5年存活率极低。研究显示，Irisin通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路呈浓度依赖性减慢胰腺癌细胞增殖并诱导其凋亡，Irisin还可降低胰腺癌细胞迁移和侵袭能力;此外，Irisin可以激活AMPK从而抑制胰腺癌细胞上皮-间质转换[35]。阿霉素是胰腺癌患者重要的化疗药物，Liu等[36]发现Irisin在不增加阿霉素心脏毒性的同时可增强其对胰腺癌细胞的杀伤作用。Yang和Leung[37]研究结果表明，Irisin还可通过改变胰腺癌细胞铁代谢、脂质过氧化和胱氨酸/谷氨酸反向转运体功能，促进erastin诱导的胰腺癌细胞铁死亡。
结直肠癌是世界上第三常见的恶性肿瘤，死亡率高，在我国东南沿海地区发病率较高，且患者趋于年轻化。Aydin等[30]通过免疫细胞化学检测发现，与正常结肠细胞相比，结肠腺癌和黏液性结肠腺癌细胞Irisin表达上调。Zhu等[38]对比76例结直肠癌患者和40例对照人群发现，结直肠癌患者血清Irisin水平比健康对照组人群降低23.3%。血清Irisin水平是人结直肠癌患病风险的独立预测因子，在校正年龄、性别和体重指数等生化指标后，Irisin高水平人群比Irisin低水平人群患结直肠癌风险降低78.0%。
3总结和展望
Irisin作为一种新型肌肉因子，具有多种生物学作用，包括对炎症、氧化应激、自噬和线粒体功能的调节。大量研究证实，Irisin在消化系统组织中广泛表达，参与多种消化系统常见疾病的发生发展，是消化系统疾病的重要标志物和治疗靶点。尽管目前关于Irisin在消化系统疾病中的研究取得了一定进展，但研究尚不够深入、具体机制也未得到系统阐明，仍需进一步研究和完善。——论文作者：余世界
