力学刺激在骨愈合中的作用及机制研究进展

发布时间：2021-04-28

　　【摘要】骨组织是一种完全可再生组织，骨愈合的过程可以认为是骨痂中骨组织在生物力学环境下增殖、适应改建的过程。近年来，随着创伤骨科治疗水平的提高与生物力学的不断发展，新型内固定材料的不断发明与进步，骨折愈合机制的分子基础研究不断明确，骨科医生也从早期骨折手术治疗的绝对稳定固定理念转变为符合生物力学理念下的相对稳定固定。而理念的转变同时也进一步促进了内固定材料的改进及新型治疗方式的诞生。为此，本文综述力学刺激在骨愈合中的作用机制、临床研究、治疗方式的转变等内容，旨在提供现有研究和未来发展方向的最新展望。

　　【关键词】力学刺激;生物力学;骨愈合

　　骨作为一种完全可再生组织，其生长和增殖过程中有着顽强的适应性和惊人的再生潜力。在人的一生中，骨具有不断再生和修复的能力，称之为骨重塑，其涉及不同的细胞类型，并出现在生物机械负荷和用机械强度更强的新骨替换旧的、微损伤的骨的过程中[1]。骨愈合的过程可以认为是骨痂中骨组织在生物力学环境下增殖、适应改建的过程。生物力学的研究与发展基于Wolff定律，他认为骨组织是一种自优化的组织，其结构会随着外载的变化而逐渐变化，从而达到最优的状态。随着生物力学的不断研究与发展，人们逐渐认识到“力是骨的灵魂”，骨骼的生长会受到力学刺激影响而改变其结构。在骨组织的愈合过程中，经历着复杂的机制和过程。在临床工作中骨折愈合的基本目的就是恢复骨的负重能力和骨的强度。这两种目的都代表了两种不同的机械力学效应。本研究将从临床及基础机制对力学刺激骨愈合的作用进行综述。

　　1骨生理学

　　骨骼是一种高度特性的僵硬组织，为机体提供结构支撑，通过肌肉的附着产生运动，保护器官，储存钙等生长因子[2]。骨愈合的过程可以认为是骨痂中骨组织在生物力学环境下增殖、适应改建的过程。骨的生物力学特性包括：强度和刚度、骨的各向异性、粘弹性、蠕变和应力松弛、应力集中等。

　　2目前力学刺激对骨组织的愈合基础机制研究

　　20世纪70年代以来，在生物力学中对骨骼的力学性质已有许多理论与实践研究，如组合杆假设、二相假设等，有限元法、断裂力学以及应力套方法和先测弹力法等检测技术都已应用于骨力学研究，已经证明了剪切、流体力、机械应力(拉伸、压缩等)对骨的愈合作用。

　　在应力对骨愈合影响研究中，成骨细胞(Osteoblasts，OB)占有主导地位。目前研究主要是力学刺激对OB生物学效应的信号通路，可以通过位于细胞膜表达或跨膜存在的钙离子通道、整合素、各生长因子等，将细胞外基质信号传递入细胞内。Veeriah等[3]在对小鼠的实验性研究中发现，力学刺激可引起成骨细胞表达生成VEGF。VEGF是一种显著的成骨细胞因子，刺激骨骼血管生成。成骨细胞和内皮细胞之间的交叉在骨质疏松症中内皮细胞的卸载反应中起着病理生理作用。近40年来，多种理论和实践证实在血管外压力和循环机械载荷的驱动下，组织液的流动可能是使骨细胞感受机械载荷并刺激骨形成的应力相关因素。经过研究，连接素(Connexins，Cx)形成的缝隙连接在成骨细胞和破骨细胞(分别负责骨形成和骨重塑的细胞)之间的信号传递中发挥着重要作用。细胞间缝隙连接通讯(GapJunctionIntercellularCommunication，GJIC)已被证实介导成骨细胞分化和骨形成过程[4]。体外研究了骨细胞中机械应力与骨细胞功能、缝隙连接和连接素的表达之间的关系，周期性拉伸的机械加载增强了成骨细胞中Cx43和GJIC的磷酸化，这意味着功能缝隙连接通道的形成[5]。机械应力导致前列腺素E2(ProstaglandinE2，PGE2)的释放，这被证明依赖于缝隙连接[6，7]。因此，可以认为在机械应力作用与成骨细胞上的感受细胞后，Ca2+内流，促进PGE2的释放，介导成骨细胞内的cAMP浓度为升高，激活的蛋白激酶A产生级联反应，而发挥成骨效应，加速成骨细胞增殖分化成熟，促进骨痂的钙化和重塑。此外，有实验研究表明，骨细胞包括成骨细胞对流体剪切应力比机械应变、拉伸和压缩更敏感[8]，流体剪切应力很可能刺激化学反应，而产生的信号分子很可能通过间隙连接通道在细胞间传递，这些通道通过树突过程的广泛网络连接，以及通过骨细胞和细胞外基质之间的半透明膜通道。反过来，以这种方式激活的信号级联导致了对调节骨形成和骨重塑至关重要的调控分子的表达[4]。

　　3力学作用下骨愈合的临床研究

　　在临床环境中，稳定性对于骨科医生而言并不同于工程学中的“稳定性”，稳定性主要是指骨折部位在外力作用下的移位程度。骨的生物愈合形式有两种：直接愈合(一期愈合)和间接愈合(二期愈合)。两种愈合形式主要由骨折部位的稳定性决定。直接愈合发生在严格刚性的固定条件下，骨折端紧密结合，在骨折位点上进行直接重建，X线上无骨痂出现(见图1)。

　　间接愈合发生在较低刚性固定条件下，组织细胞分化增殖在骨折端形成连接骨痂，再经基质矿化沉积形成编织骨和板层骨而达到愈合。间接愈合是骨折愈合的主要形式，发生于相对稳定固定时(弹性固定方法)，其与胚胎学中骨的发生非常相似，同时包括膜内成骨和软骨内成骨。即在较低刚性固定下允许骨折端存在细微移动，形成连接骨痂(见图2)。Perren在应变理论[9]中解释了机械力学因素对骨折愈合的影响(见图3)。应变是在外力作用下某种物质发生形变(骨折间隙内的肉芽组织)，在AO(AO/ASIF，Arbeitsgemeinschaftfürosteosynthesefragen)理念中，正常的应变指外力作用下与原始长度(L)相比发生变化的长度(△L)。不同组织在功能正常状态下可耐受的变形程度有很大的变化范围。完整骨骼的正常应变程度(骨折前)为2%，而肉芽组织的应变能力为100%。只有当局部的应变(变形)小于编织骨所能承受的程度，远近端的骨痂才有可能发生骨性连接。研究表明，适当的力学稳定性(在Perren的应变理论定义的变形耐受范围内)可以增加间充质干细胞(MSC)在骨中的分化，从而积极影响骨折愈合[10-12]。当骨折碎片稳定但不完全刚性固定(例如用夹板固定)时，可能会观察到生理位移现象，将会导致骨折的相对稳定[9，13]。在骨折周围组织水肿及肌肉的牵拉形成后，可为骨折提供相对的稳定环境。手术中提供相对稳定的内固定技术包括髓内钉(IM)和桥式镀。当骨折部位通过碎片间压缩而被主动压缩时，没有观察到位移，这表明其具有刚性固定或绝对稳定性。在绝对稳定条件下，将碎片间的应变降低到小于2%，将导致骨的直接愈合。这一过程很大程度取决于应力作用和骨修复组织对应力的耐受程度，太大的应力超过了修复组织的耐受程度使骨折端发生过大移位，易导致骨折延迟愈合、不愈合和假关节的形成，因此骨折端局部的力学环境决定了骨折愈合的形式。

　　4手术方式及观念的转变

　　自20世纪80年代以来，随着生物学内固定(Biologicalosteosynthesis，BO)理念的提出与发展，主张间接复位，不再追求骨折的解剖复位，更加开始注重对骨折处软组织的保护。理念的转变也推动着内固定方式的改变，例如有限接触动力加压接骨板、LISS微创内固定系统、骨折的髓内钉固定系统、外固定架系统等，在一定程度上有效降低了骨折不愈合的发生率。为了使弹性固定产生良好的愈合反应，需要存在适量的碎片间应变来刺激愈合过程。与直接骨形成相反，通过间接愈合反应的愈合过程以骨膜骨折愈伤组织的形成为特征。如果固定异常坚硬或过于灵活，骨折断端的成骨细胞及血管受到扭曲或者断裂导致骨形成受到干扰，可发生延迟愈合或骨不连(见图4)[14，15]。

　　最近的研究表明，与刚性骨折固定相比，动态骨折固定可提高长骨干骨折的愈合反应，从而导致更大的轴向应变。动态固定可通过改良锁定螺钉或改良锁定钢板来实现。远皮层锁定螺钉或动态锁定螺钉的使用已被证明可以诱导有利的轴向局部张力[16-18]，从而导致更快更强的骨折愈合。另外，负荷量决定着骨折部位碎片间的应变，在关节运动和负重过程中骨折部位的载荷发生变化。Eric等人在一项关于踝关节融合术后的临床前实验已经显示了早期负重的有益效果[19]，并使我们对卸载骨折概念的重新思考。早期的动物实验也证明，早期的负重对下肢骨折术后的骨重塑具有优势。Sarmiento[20]等实验研究了功能性的负重对大鼠股骨骨折固定后骨折愈合的作用。组织学和放射学分析显示，加速骨折愈合的大鼠可以耐受重量，并在机械试验中增加力量。此外，动物研究表明，与不加负荷相比，轴向负荷治疗的骨折骨痂形成增加，愈合时间缩短[21]。在临床研究中，越来越多结果表明，切开复位内固定术后早期负重会在骨折部位诱发必要的刺激性应变，而不会导致骨折固定的稳定性破坏和术后并发症的增加[22，23]。现今，已经有临床资料和实验室证据表明弹性固定可刺激骨痂形成[24，25]。

　　5理念的转变再次促进了内固定方式的转变

　　固定的协同发展中，基于生物力学的相对稳定技术，提出了微创、动力化等理念。微创技术的提出，如闭合穿髓内钉、微创接骨板固定术(minimallyinvasiveplateosteosynthesis，MIPO)技术、动力化技术的应用再次印证了生物力学与骨愈合的完美结合。

　　这些操作切口小、不暴露骨折端、间接复位、软组织破坏程度轻、术后并发症少等，不仅对骨折愈合具有生物学上的意义，而且对整个机体也有意义。早期临床研究也证明了，微创技术具有明确的生物学优势，即促进了骨折愈合，降低了感染的风险，MIPO技术应用出现不愈合较为少见。在高能量损伤所致的骨折，需要二次干预(植骨)的比率为2.5%～7%[26，7]。动力化技术，是指医生可通过调整内植物来控制固定的灵活性的固定系统。如在单边外固定架固定骨折时，根据骨折愈合进展来调节骨折端的负荷，可通过增加连接杆与骨骼之间的距离或减少杆的数目来实现骨的负荷。另外，在胫骨骨折中，对于一些出现骨折愈合延迟风险很高的骨折类型，可通过动力化同时植骨，最佳手术时机为初次术后2～3个月，可以通过门诊手术取出近端1枚或所有2枚锁钉来促进骨愈合(见图5)。

　　6总结及展望

　　基于对生物力学的基础及临床研究，我们发现力学刺激下骨组织的信号传导机制与内固定技术下的生物因素等同重要。超声波治疗促进骨愈合、持续低频刺激促进骨愈合等对临床上骨愈合延迟展现了良好的效果。随着生物力学机制的不断明确，未来可能将生物因素与临床形成闭环研究，从而提供更好的手术方式，更接近生物成骨。通过闭环的多向协同促进，探索和发明更好的接骨方式及促进骨愈合的方式为临床服务。——论文作者:冯兴超1杨毅2金格勒2△

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