中国抗血管内皮生长因子药物眼科临床应用现状及存在问题

发布时间：2021-02-20

　　摘要：抗血管内皮生长因子(VEGF)药物推动了其眼科适应证疾病治疗的革命性发展。我国已具有十余年应用经验，并已列入医保目录。目前广泛应用的适应证包括湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿及糖尿病性黄斑水肿，对保障患者的最大视力获益具有重要意义。对于其他类型的黄斑区脉络膜新生血管性疾病、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼等亦具有重要的治疗及联合治疗作用。然而在抗VEGF药物重复治疗过程中，遵循科学疗程、注重适应证合理选择、规范使用流程及避免并发症与不良反应发生等仍然是需要强调的问题。

　　关键词：中国抗血管内皮生长因子药物;眼科;临床应用;现状及存在问题

　　引言

　　血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF，其中VEGF-A在正常眼脉管系统及新生血管组织中表达最丰富。许多眼部血管增生性疾病均与VEGF的调节和表达密切相关。抗VEGF异常表达引起新生血管异常增生，导致上述疾病的发生，因此抗VEGF药物应运而生，并因其良好的有效性和安全性，在眼科疾病的治疗中得到了广泛认可和应用。

　　1国内抗VEGF药物的应用现状

　　1.1抗VEGF药物治疗糖尿病性黄斑水肿

　　①术前科学严谨、通俗易理解地向患者讲解该病种所造成的生理感受，尽可能详尽地讲解术前应做的准备、术中可能遇到的生理感受及术后为防止并发症所采取的预防措施，以提高患者的治疗依从性与生理耐受性。②为使患者获得一个舒适的手术环境，提前将室内环境调节在室温23℃、室内相对湿度50%左右。患者进入手术室后，向患者扼要说明手术流程及预计手术时间，并嘱患者术中不可有憋尿、咳嗽、头部摆动等动作，如有上述情况发生及时、科学、规范地加以处置，以免造成眼内压升高引发眼内出血。配合术者洗眼、消毒、粘贴手术薄膜，严密观察、监测患者生命体征及病情变化，即时提供持续低流量给氧，出手术室后与病房责任护理将术中情况做详尽交接。③据病种特点，术后易出现因眼内感染所致眼压升高，继而出现晶状体浑浊、玻璃体积血等并发症。因此，护理干预主要侧重于患者回病房后，嘱其保持半卧位、头高位，勿擦、揉眼部，严密观察患者血压波动，以判断是否出现眼压升高趋势，如观察到患者有发热、头痛、恶心、呕吐、鼻出血、皮疹、乏力、心慌、冷汗等现象，配合临床即时判断是否出现眼压升高及术后应急低血糖，在及时、有效的护理干预下降低手术并发症发生率。

　　1.2新生血管性青光眼

　　新生血管性青光眼(neovascularglaucoma，NVG)是一种具有致盲性、难治性的继发性青光眼，以继发于虹膜、房角及小梁表面的新生血管形成和纤维血管膜增生为特征，是引起眼部缺氧，尤其眼后节缺氧为主的血管性疾病。NVG产生虹膜红变的根本原因是缺氧环境的刺激促使视网膜细胞产生大量VEGF，反过来也加重了患者眼部缺氧缺血，从而导致虹膜新生血管不断增多。研究表明，玻璃体腔注射抗VEGF疗法可有效促进玻璃体腔内新生血管的消退，减缓视网膜疾病的进展，为全视网膜光凝术的治疗争取了时间，同时对房角新生血管的消退也有一定的促进作用，以及减少成纤维细胞增殖及瘢痕化，为后续抗青光眼手术(小梁切除术)提供良好的条件。新生血管疾病当前以抗VEGF的综合治疗为主，抗VEGF的主要药物有康柏西普、雷珠单抗、阿柏西普。康柏西普是一种VEGF受体融合蛋白，具有安全、多靶点、靶向特效等特点，其作用靶点包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，通过与这些受体结合，抑制血管内皮细胞增殖，减少血管新生，可通过降低血管的渗透性和减少新生血管活动，促使NVG的房角和虹膜新生血管消退，对VEGF有很高的结合亲和力，在玻璃体内的半衰期较长。对于NVG患者，需通过降低眼压和清除视网膜缺血灶来去除退化的新生血管。单一青光眼治疗术式很难治疗NVG，近年来有很多学者提出联合处理方式，针对病因就眼压控制、新生血管消除等方面进行治疗。早期患者多采用对症治疗，如发病机制治疗、眼压控制、血管增生抑制等。如药物治疗无效需要手术干预，但手术易发生术中、术后出血，或术后滤过通道阻塞而导致手术失等情况。

　　1.3葡萄膜炎

　　葡萄膜炎是一类眼部炎症性疾病，可继发黄斑囊样水肿(cystoidmacularedema，CME)和CNV等多种并发症。VEGF在葡萄膜炎炎症反应发生过程中有着重要的作用。研究发现抗VEGF药物在控制葡萄膜炎所致的CME、CNV及提高视力方面具有较好的效果。研究发现，玻璃体内注射曲安奈德和贝伐珠单抗治疗顽固性葡萄膜炎引起的CME的长期疗效相当。

　　2目前国内抗VEGF药物应用中存在的问题

　　2.1重视手术操作的风险

　　玻璃体腔注射操作相对容易，对环境设备要求较低，便于基层医院开展。但玻璃体腔注射仍然有严重并发症发生的风险。术后眼内炎可引起致盲的后果，必须给予高度的重视。

　　2.2使用不规范

　　抗VEGF治疗往往需要多次、重复性治疗。规范执行所推荐的治疗方案可获得相对好的疗效。在多数方案中强调疾病的早期采取多次、连续的强化治疗，在随后的诊疗中采用主动或被动的间断治疗方案。临床实践中发现不同的治疗方案所得到的结果差异很大。早期，因为经济的因素国内医师往往选择“改良”的注射次数较少的治疗方案，采用尽量少的治疗次数维持基本功能的理念。这也造成了真实世界国内与国际相比在疗效上产生较大的差距。随着抗VEGF药物大幅度降价、多个医保适应证的纳入以及对视功能利益最大化的要求，治疗的理念发生了变化，患者视力恢复利益最大化的治疗原则得到共识如何规范和执行经循证研究所推荐的治疗方案，提高疗效是最急需解决的问题。

　　3总结与展望

　　近几年来，抗VEGF药物已发展成为眼科疾病治疗的重要药物，是眼科血管增生性疾病的一线治疗选择。贝伐珠单抗虽然尚未被批准用于眼科疾病，但由于其价格优势仍是最广泛应用的抗VEGF药物之一，阿柏西普是目前全球获得批准眼科适应证最多的抗VEGF药物，雷珠单抗是中国唯一具有RVO适应证的抗VEGF药物。阿柏西普和康柏西普作为新型抗VEGF药物，具有半衰期长、给药间隔短等优点，但目前的研究远少于前两种单抗类药物，其临床应用仍需要更长时间的随访和更大样本的研究。目前临床上常用的抗VEGF药物特异性较差，为临床用药安全带来了一定的隐患。同时昂贵的治疗费用、重复注射问题也在一定程度上限制了部分患者的规范化治疗。近年来新给药方式的开发、缓释药物的研制以及更多靶向新药的研发将会给抗VEGF药物在眼科中的临床应用带来更广阔的前景。——论文作者：王霞

　　相关期刊推荐：《临床药物治疗杂志》创刊于2003年5月，为中国科技核心期刊(中国科技论文统计源期刊)。本刊是由北京药学会主办、北京市食品药品监督管理局主管。设有：专家评说、合理用药、案头参考、临床研究、上市药品评价、药物经济学、新药与临床、中毒与急救药物与急救等栏目。