肿瘤相关成纤维细胞的形成及其在肿瘤发生与发展中的作用
发布时间：2020-12-31
摘要肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associatedfibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境的重要细胞组分。CAFs有多种细胞来源，包括常驻成纤维细胞、骨髓间充质干细胞和上皮细胞等。它们在肿瘤发展的各个阶段都发挥关键作用，能够促进肿瘤的增殖和迁移、促进肿瘤血管生成、调节肿瘤免疫和提高肿瘤耐药性等。因此，是肿瘤靶向治疗中较有前景的发展方向。CAFs通过细胞间接触来调节肿瘤细胞和其他基质细胞的生物学特性，释放出许多调节因子，并合成和重塑细胞外基质，通过这些方式影响癌症的发生和发展。然而，在尝试通过针对CAF进行肿瘤治疗的道路上仍存在许多尚未解决的问题。例如，对CAFs起源和功能异质性的研究仍需要深入探索。本文主要针对CAFs的细胞来源、在肿瘤发展过程中的作用及其靶向治疗进行阐述，这有助于加深人们对CAFs在癌症发展和未来癌症治疗中作用的认识。
关键词肿瘤相关成纤维细胞;肿瘤发生与发展;肿瘤治疗
肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)是肿瘤发生发展所处的复杂的局部生物环境，主要由肿瘤细胞及其周围的成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和巨噬细胞等细胞成分组成，同时也包括附近的细胞外基质和细胞因子等非细胞成分[1]。肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associatedfibroblasts,CAFs)是组成肿瘤微环境的一种重要细胞组分，是肿瘤组织中活化的成纤维细胞，通过分泌多种细胞因子调节肿瘤的发生发展，能促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，促进肿瘤血管生成，在肿瘤细胞的免疫调节、肿瘤化疗耐药等方面也有重要作用，是新兴的肿瘤靶向治疗药物作用靶点。本文简要介绍了CAFs在肿瘤中的作用及CAFs靶向治疗的研究进展。
1肿瘤相关成纤维细胞的来源
成纤维细胞是结缔组织细胞外基质的主要产生者，在正常组织的稳态和修复过程中参与了与许多其他细胞类型的沟通并发挥关键作用。关于CAFs的来源尚未完全研究清楚。目前有多种理论认为，CAFs可能起源于包括常驻成纤维细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪细胞、上皮细胞(上皮-间充质转化)、内皮细胞(内皮-间充质转化)和星状细胞[2,3]在内的多种细胞类型。
目前，比较常见的观点认为是，CAFs主要来源于常驻成纤维细胞。当肿瘤发生在成年器官中时，主要成分可能包括在宿主组织中驻留的静止成纤维细胞的扩张。这些常驻成纤维细胞可能是间充质细胞在器官发育过程中的残留物，是活化成纤维细胞的前体，能对发育中的肿瘤造成的损伤作出应对，可以促进血管生成，招募免疫细胞，参与肿瘤免疫调节[4]。另外，也有报道指出，肿瘤细胞分泌的外泌体能够激活细胞内的转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1)信号通路，促使常驻成纤维细胞分化为CAFs[5]。
CAFs还可以来源于骨髓间充质干细胞，被招募到肿瘤中后激活分化为CAFs。Tan等[6]利用小鼠炎症型胃癌模型研究发现，至少有五分之一的CAFs来源于骨髓间充质干细胞，这些CAFs被招募到胃中，促进肿瘤生长。
脂肪组织源性干细胞存在于肿瘤细胞附近，并直接与肿瘤细胞发生相互作用。有研究表明，部分CAFs可能是存在于肿瘤间质中的肿瘤相关脂肪细胞[6]转变而来。在肿瘤演化的过程中，癌周脂肪细胞首先通过“去分化”转变成肿瘤相关脂肪细胞，再转变成成纤维细胞样细胞。Bochet等[7]通过体内和体外的研究证明，乳腺癌细胞能够通过Wnt依赖方式，迫使成熟脂肪细胞向脂肪来源成纤维细胞转变，这可能解释了乳腺癌纤维化反应中一部分CAFs的来源。
上皮细胞可通过上皮-间充质转化先去分化，获得增强的迁移和侵袭特性，再形成CAFs[8]。内皮-间充质转化也可以生成CAFs。有研究表明，TGF-β1作用于小鼠肺组织后，肺上皮细胞转化为梭形的成纤维细胞[3]。Zeisberg等[9]发现，TGF-β1能够诱导增殖的内皮细胞转化为成纤维细胞样细胞。
周细胞转化为CAFs的研究相对较少。CAFs与周细胞共享许多标记基因，包括Cspg4、Rgs5、Pdgfrb等。但这些基因的表达水平较低，靶向周细胞的肿瘤发生研究未揭示肿瘤微环境的大规模差异[10]。
2肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发生发展中的功能
CAFs作为肿瘤基质的主要成分，具有多种促肿瘤作用，包括促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，促进肿瘤血管生成以及肿瘤化疗耐药等[11]。
2.1肿瘤相关成纤维细胞对肿瘤发生的影响
许多研究表明，CAFs能通过直接接触的方式与肿瘤细胞相互作用，也能通过旁分泌的方式分泌多种细胞因子促进癌症的发生发展[4,12]。Becker等[13]利用转基因小鼠，以及多个CAFs含量改变或癌细胞代谢改变的互补乳腺癌小鼠模型，发现表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin，αSMA)的αSMA+CAFs能够通过CAF糖酵解活性的增强，将lactate转运到肿瘤细胞，促进原位肿瘤生长;而当αSMA+CAFs基因缺失时，肿瘤生长减少，但肿瘤的转移并未改变(或增强)。CAFs分泌的血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule,VCAM-1)对肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭具有促进作用。Zhou等[14]从人肺癌和邻近组织中分离出CAFs和正常成纤维细胞(normalfibroblasts，NFs)进行研究，发现CAFs的条件培养基(conditionalmedium,CM)能促进肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。VCAM-1在CAF-CM中的表达高于NF-CM，阻断VCAM-1可抑制癌细胞的增殖和侵袭。进一步研究结果表明，CAFs分泌的VCAM-1通过受体α4β1整合素，即VCAM-1受体极晚期抗原-4(VCAM-1receptorvery-lateantigen-4，VLA-4)激活肺癌细胞的AKT和MAPK信号转导通路。这些结果表明，CAFs分泌的VCAM-1，通过激活肺癌细胞的AKT和MAPK信号来促进肺癌细胞的生长和侵袭。
2.2肿瘤相关成纤维细胞对肿瘤新生血管生成的调控
肿瘤组织中的血管生成可以为肿瘤细胞的代谢提供氧气和营养，促进肿瘤的生长和转移。许多研究表明，CAFs能够分泌多种促进血管生成的刺激因子，在肿瘤血管内皮细胞的招募、增殖，以及血管芽的生成中发挥重要作用[15]。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)通过与其同源受体VEGFR结合，激活肿瘤血管生成中的主要信号通路[16]。CAFs可以分泌白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和血管内皮生长因子诱导口腔癌中的血管生成，并且IL-6能够诱导CAF细胞系中的血管内皮生长因子分泌[17]。
CAFs还能促进血管内皮生长因子非依赖性的血管生成。最近的研究表明，miRNAs可能是肿瘤血管生成的重要调控因子。miR-205和YAP1介导的CAFs激活能够在无血管内皮生长因子存在的情况下激活血管生成，触发肿瘤的生长和转移[18]。
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此外，CAFs还可以通过分泌基质细胞衍生因子1(stromal-derivedfactor,SDF-1)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)等促进肿瘤中的血管生成[19]。
2.3肿瘤相关成纤维细胞促进肿瘤免疫耐受
CAFs能够促进肿瘤的免疫调节，能够通过分泌多种因子调节T细胞、髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs)、自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞等免疫细胞的活性，促进肿瘤的免疫逃逸。Feig等[20]研究发现，胰腺导管腺癌生长的免疫控制是通过表达成纤维细胞激活蛋白(fibroblastactivationprotein,FAP)的CAFs的耗尽来实现的。FAP+CAF是肿瘤中CXC类趋化因子配体12(C-X-Cmotifchemokineligand12,CXCL12)的主要来源，其能够引起肿瘤细胞失去对免疫检验点抑制剂的响应，引导肿瘤免疫逃逸。在口腔鳞状细胞癌发生早期，肿瘤细胞产生的体液因子迫使CAFs与效应T细胞直接接触，从而产生免疫抑制[21]。CAFs能够诱导髓源性抑制细胞的产生。研究发现，CAFs通过基质细胞衍生因子-1a/CXCR4途径吸引单核细胞。并通过白细胞介素-6介导的信号转导与转录激活因子3(signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3)活化诱导单核细胞分化为髓源性抑制细胞，证明了CAFs分泌的白细胞介素-6、基质细胞衍生因子-1a等能产生并激活髓源性抑制细胞，从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应[22]。CAFs还可以通过调节NK细胞和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages，TAMs)实现肿瘤免疫抑制。有关结直肠癌的研究显示，CAFs通过上调肿瘤细胞中血管细胞黏附分子-1的表达或分泌白细胞介素-8促进单核细胞的黏附，从而促进巨噬细胞的M2型极化，与CAFs协同抑制NK细胞的活化，从而抑制对肿瘤细胞的杀伤作用[23]。
2.4肿瘤相关成纤维细胞对肿瘤转移的影响
CAFs与肿瘤细胞之间通过炎症信号相互作用影响肿瘤细胞的迁移和侵袭。Jiang等[24]研究发现，癌周相关成纤维细胞能够通过招募肿瘤干细胞并保持其干细胞特性促进肝癌细胞的肝内转移。主要通过CAFs分泌的7种细胞因子实现，包括白细胞介素-6、趋化因子配体2(C-Cmotifligand-2,CCL-2)、CXC类趋化因子配体-1(C-X-Cmotifchemokineligand-1,CXCL-1)、CXC类趋化因子配体-8(C-X-Cmotifchemokineligand-8,CXCL-8)、干细胞生长因子β(stemcellgrowthfactor-β,SCGF-β)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)和血管内皮生长因子。Wei等[25]研究表明，CXCL-1能促进口腔鳞状癌细胞的迁移和侵袭，CAFs是主要分泌CXCL-1的细胞。研究发现，肿瘤细胞分泌的白细胞介素-1β能募集并激活CAFs，并刺激CAFs产生CXCL-1。CAFs分泌的CXCL-1能够刺激口腔癌细胞的迁移和侵袭，并且CAFs与口腔鳞状癌微环境中的癌细胞之间存在着相互依赖的关系，CXCL-1可以上调CAFs中基质金属蛋白酶-1(matrixmetalloproteinase，MMP-1)的表达和活性。
CAFs与肿瘤细胞间细胞因子的作用是相互的，肿瘤细胞分泌的生长因子也能通过激活CAFs对肿瘤发挥促进作用。Wnt7a是肿瘤细胞的重要分泌因子，其在肿瘤细胞中的高表达能促进成纤维细胞的募集和激活，进而促进肿瘤细胞在体内的转移和侵袭[26]。——论文作者：赵琦,莫日根,范丽菲*
