抗肿瘤纳米中药制剂研究
发布时间：2020-04-24
摘要：纳米中药作为中药的新剂型，具有缓释、靶向性等特点，能够降低中药的毒副作用，提高中药的治疗效果，同时对许多肿瘤的治疗显示了良好的抑制效应。拟对紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质、羟基喜树碱纳米乳的制备及其抗癌作用做初步研究。
关键词：纳米;中药;肿瘤
纳米技术是指在纳米尺度l×10m空间内对物质和材料进行加工、制造的一种高新技术。纳米中药是指运用纳米技术制造出粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。近年来，肿瘤的发病率和死亡率不断上升，肿瘤患者在进行放疗与化疗的过程中，杀伤肿瘤细胞的同时，机体的正常细胞也受到了较大的损伤，而中药可以减轻放疗及化疗带来的副作用，并对肿瘤起到了一定的抑制作用。然而抗肿瘤中药多为难溶性药物，因此，纳米技术在抗肿瘤中药的研究中起到了较大的作用。
一纳米中药的特点
1.增加溶解性和溶出速率。难溶性中药成分既不溶于水，也不溶于有机溶剂，利用纳米颗粒等固体分散技术可有效改善这些中药的溶解度和溶出度。药物的溶出速率与颗粒比表面积呈正相关，粒径越细，其比表面积越大，越有助于药物有效成分的溶出。陈永法等在制备了紫杉醇冻干纳米乳，不仅解决了紫杉醇的水溶性问题，而且解决了其化学不稳定性的问题。…龚显峰等研制的以磷脂和PVP为载体制备的葛根素固体分散体的生物利用度显著提高。纳米技术已经在解决难溶性中药的溶解度和溶出速率方面起到了极为重要的作用。
2.便于制作缓释剂或控释制剂。纳米技术可使药物在体内以缓慢或恒定速度释放而持续发挥药效。将纳米载体与中药通过各种方法制成缓释制剂，使药物一载体复合物通过某种方式进人体内，药物通过囊壁沥滤、渗透并扩散出来，也可以是载体材料基质本身的溶蚀而使药物释放出来。
3.靶向给药。应用纳米技术可将药物定向输送到靶器官、靶组织、靶细胞，靶向制剂使药物具有专一性的药理活性，增加药物对靶向组织的指向性和滞留性，具有用量少、毒性低、生物利用度高等特点。纳米技术使得毒性较高的肿瘤类药物能够定向地与癌细胞结合，并释放药物，产生细胞毒性作用而杀死癌细胞。高彦慧等的研究表明紫杉醇纳米粒制剂增强了药物的抗肿瘤作用，其集中分布在胰腺、卵巢、脾脏，这表明紫杉醇纳米制剂提高了药物的相对靶向性。
4.智能给药系统。利用纳米技术将中药制成脂质体、纳米颗粒等，再进行适当的表面修饰，或与对生理环境中某些酶、pH值、蛋白质等变化敏感的高分子材料嫁接，使其根据其中的某些变化信息来控制该类中药制剂的药物释放，这种方式人称“智能给药系统”或“反馈调节给药系统”。如超小型的血糖检测系统，通过植入皮下监测血糖水平，可适时准确地释放出胰岛素，从而可在提高药物疗效的同时，提高药物的安全性。
二纳米中药在治疗肿瘤中的应用
1.羟基喜树碱。
喜树碱(camptothecin，Gin')是珙桐科(Nyssaceae)喜树属的多年生亚热带落叶阔叶树——喜树(Camptothecaacuminata)的一种次生代谢产物，其具有良好的抗肿瘤活性而受到广泛关注。羟基喜树碱(hydroxycamptothecin，HCPT)是喜树碱的半合成衍生物，其抗肿瘤作用优于喜树碱，由于喜树碱与羟基喜树碱均不溶于水，无靶向性，两者的临床应用受到限制。因此，关于纳米喜树碱或纳米羟基喜树碱的研究日益增多。阎昭等研究的纳米羟基喜树碱具有明确的靶向性，其在肝组织中浓度最高，存留时间长，分布顺序依次为肝、肾、脾、肠、胃、肺、心，除此之外，纳米羟基喜树碱在肝、肾、脾、肺、胃的药物浓度均显著高于羟基喜树碱。_4』
龚明涛等运用相变温度法制备羟基喜树碱纳米乳注射液，以MIT法测定羟基喜树碱纳米乳注射液与羟基喜树碱注射液对小鼠S180癌细胞的抑制作用。结果表明羟基喜树碱纳米乳注射液与羟基喜树碱注射液对小鼠S180癌细胞的IC50分别为1.31和45.5i~mo]/L;与羟基喜树碱注射液组相比，羟基喜树碱纳米乳注射液抑制Heps的肿瘤生长作用可增加14.5%。这表明，羟基喜树碱制备成纳米乳注射液后大大提高了其抑制癌细胞的能力。[]
施斌等选用司盘60和聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯纳米囊泡为载体材料制备了羟基喜树碱隐形纳米囊泡，对小鼠S180肉瘤的抑瘤实验表明，聚乙二醇修饰纳米囊泡的抑瘤作用明显优于原药及未经聚乙二醇修饰的纳米囊泡，这表明羟基喜树碱隐形纳米囊泡具有肿瘤靶向作用。_0J’
2.紫杉醇。
紫杉醇(Paclitaxe1)是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。通过这种能力阻止肿瘤细胞生长，对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤都有一定疗效。紫杉醇不溶于水，因此，关于纳米紫杉醇的研究层出不穷，如脂质体、微囊、纳米微粒、微球、乳剂、聚合物胶束、环糊精包合物等。陈永法等对紫杉醇冻干纳米乳所使用的冻干保护剂进行了筛选，结果表明选用甘露醇作为冻干保护剂较好，甘氨酸可提高冻干纳米乳的外观和重分散性能提高紫杉醇的水溶性问题，且化学性质稳定。…陈洁等以辛癸酸甘油三酯/聚氧乙烯氢化蓖麻油/聚乙二醇400/水形成了均匀稳定，粒径呈正态分布的纳米乳系统。用不同的介质稀释后，多烯紫杉醇纳米乳的粒径变化差异不明显，且质量稳定。【刘丹等采用高压乳匀结合冷冻干燥丁艺制备注射用紫杉醇脂质纳米粒，对纳米粒起到了很好的保护作用，避免了药物的渗漏载药量和包封率较高，粒径分布均匀与注射液相比，脂质纳米粒的体外释放显著慢于注射液，具有缓释效果。
纳米紫杉醇制剂的抗肿瘤作用及靶向性均高于紫杉醇制剂，高彦慧等将昆明种小鼠前肢腋皮下接种H22肝癌细胞，待瘤体长到1g，分别尾静脉注射紫杉醇纳米粒注射液市售紫杉醇注射液，结果表明：两种不同制剂的紫杉醇主要分布于胰腺、卵巢、脾脏，其抗肿瘤作用以2.5rag/的紫杉醇纳米粒注射液更有效，且紫杉醇纳米粒注射液在胰腺、卵巢、脾脏、实体瘤中的分布明显高于紫杉醇注射液，紫杉醇纳米粒注射液在胰腺、卵巢、实体瘤的靶向性高于紫杉醇注射液。
3.其他抗肿瘤药物。
鬼臼毒素是从小蘖科鬼臼属植物——华鬼臼(又称鸡苔素)的根和茎中提取到的木脂类抗肿瘤成份。张晓云等将鬼臼毒素纳米脂质体和鬼臼毒素混悬液分别接种于小鼠，结果表明鬼臼毒素纳米脂质体和鬼臼毒素混悬液有抗肝癌作用，且相同剂量下，鬼臼毒素纳米脂质体比鬼臼毒素混悬液抑瘤效果显著。
雄黄具有败毒抗癌，治疗癌瘤积毒的作用。徐凌云等研究纳米雄黄抗肿瘤作刷和在荷瘤小鼠体内的分布情况，并与原料雄黄进行比较。纳米雄黄组肝、脾、肿瘤中砷浓度显著高于同剂量原料雄黄组，且纳米雄黄抗肿瘤作用强于原料雄黄，并具有肝、脾和肿瘤组织靶向性。l1Ul
1993年，Jayafilake等研究表明反式白藜芦醇和顺式白藜芦醇都具有抗癌活性，其原因是它们可以抑制蛋白质一酪氨酸激酶的活性。李永涛等的研究表明不同浓度白藜芦醇(RES)纳米微粒可诱导人胃肿瘤细胞MGC803发生凋亡，延长药物对胃肿瘤细胞的有效作用时间，而在制备白藜芦醇纳米微粒的过程中，载药纳米微球没有改变白藜芦醇的生物学活性。…
综上所述，纳米中药作为中药的新剂型，具有缓释、靶向性等特点，能够降低中药的毒副作用，提高中药的治疗效果，同时对许多肿瘤的治疗显示了良好的抑制效应。因此，目前应着重开发纳米技术在肿瘤治疗药物的应用，建立药理、药效和毒理学的系统评价方法，推动纳米中药产品和市场的开发，并造福更多肿瘤患者。
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