食管癌根治性同步放化疗后局部失败病变补救性内镜治疗的研究进展

发布时间：2020-04-20

　　[摘　要]　根治性同步放化疗被认为是选择非手术治疗的局限性食管癌患者的非侵入性标准治疗方案。然而，根治性同步放化疗完全缓解后约有40%～60%的患者出现局部失败。食管癌患者根治性同步放化疗后局部失败是导致食管癌患者预后不良的主要原因之一，有研究发现一些患者经过补救性治疗后可以延长生存时间。由于补救性手术的发病率和死亡率较高。因此，开展创伤性较小的补救性内镜治疗就显得非常必要。本文综述了近年来食管癌根治性同步放化疗后局部失败病变补救性内镜治疗的现状及研究进展。

　　[关键词]　食管癌;根治性同步放化疗;复发;残留;补救性;内镜

　　0　引言

　　食管癌恶性程度高，预后差，居世界癌症相关死亡率的第六位[1]。对于局部晚期食管癌(Esophagealcancer,EC)，目前的标准治疗方法是新辅助放化疗后行食管癌切除术[2-5]，而对于无手术指征或拒绝手术的患者，根治性同步放化疗(definitivechemoradiotherapy,dCRT)已被作为非侵入性治疗的标准治疗方法[6-12]。在亚洲，大部分的食管癌患者是食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma,ESCC)，对dCRT的反应较好。根据日本临床肿瘤学小组的研究，I期和II/III期的食管鳞状细胞癌患者接受dCRT后的完全缓解(completeresponse,CR)率分别为89%和63%[13-14]，T4期和/或M1期淋巴结转移患者的CR率为33%[15]。尽管局部晚期食管癌患者接受dCRT后的CR率较高，但是仍有40%〜60%的患者出现局部失败病变(残留或复发)[13-17]。目前针对dCRT局部失败病变的补救性治疗包括：补救性食管癌切除术(Salvagesurgery,SS)、补救性内镜治疗(salvageendoscopictreatments,sET)和补救性二线放化疗。其中SS手术并发症的发生率和死亡率较高，而二线放化疗对dCRT局部失败的食管癌患者的疗效极其有限，通常作为姑息治疗方法，所以创伤性小、安全性高的sET近几年被中国学者广泛关注。

　　sET主要包括补救性内镜下手术切除术(salvageendoscopicresection，sER)、补救性光动力治疗(salvagephotodynamictherapy，sPDT)和补救性氩离子血浆凝固术(salvageArgonplasmacoagulation，sAPC)。而sER又包括补救性内镜下黏膜切除术(salvageEndoscopicmucosalresection，sEMR)和补救性内镜下黏膜下剥离术(salvageendoscopicsubmucosaldissection，sESD)。现对sET适应证、不同手术效果预后进行归纳总结。

　　1　sET的适应征

　　虽然sET的创伤性小、安全性高，但并不是所有局部失败的患者均适应于该治疗方法。应根据癌症的类型、位置和局部累及状况，以及每个病人的功能状态进行个体化评估，以确定合适的治疗方案。

　　根据Hombu[16]、Nishisaki[17]及Matsutani[18]等人的报道进行总结。

　　sER(EMR、ESD)的治疗适应证包括：1)病变无深部溃疡;2)通过超声内镜(EUS)和计算机断层扫描(CT)临床确定无淋巴结转移和远处转移(NO和MO);3)病变局限于粘膜下层(T1)的确定的或可疑的癌性肿块;4)通过内镜切除预期可以达到CR。

　　sPDT的适应证包括：1)EUS和CT临床确定为NO和MO;2)病变局限于固有肌层(T2)以内的局限性病变;3)患者拒绝或不能耐受SS。但是Hatogai等人[19]则认为对于局限于T1b(SM1：粘膜下层的上1/3)以内的局部失败的病变应进行sER，对病变为T1b(SM2：粘膜下层的2/3)或T2的局部失败病变应进行sPDT。

　　sAPC治疗的适应证如下：1)原发灶残留或复发肿瘤;2)EUS和CT临床确定为NO和MO;3)患者拒绝接受挽救手术或生理状况不佳，妨碍挽救手术。

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　　2　sET手术类型

　　2.1　sEMR

　　EMR是利用高频电切技术而进行的，将病变所在黏膜剥离而达到治疗目的或作大块组织活检而协助诊断目的的内镜下操作技术。作为主要的内镜治疗技术之一，EMR广泛的应用于早期消化道肿瘤的治疗。Makazu[20]等人回顾性分析了11例dCRT局部失败的食管癌患者(详见表1)，在接受sEMR治疗后，患者的5年总体生存率为41.6%。sEMR具有复发率低和预后好的优点，是IB、II、III期食管鳞状细胞癌术后局部复发或残留病灶的有效治疗手段。Yano等人[21]回顾性分析了21例dCRT局部失败后接受sEMR治疗的食管癌患者(详见表1)，38%的患者没有出现复发情况;5年生存率为49.1%，并且没有严重并发症发生。由此推断，对于dCRT局部失败的食管癌患者，如果患者病变不超过粘膜层且无淋巴结或远处转移，则sEMR是对dCRT局部失败的食管癌患者补救治疗的治疗选择之一。

　　2.2　sESD

　　ESD技术起源于日本，被用于治疗早期胃癌患者。近年来，我国在ESD技术推广和应用方面取得了很大进步，ESD已经成为早期食管癌患者和手术耐受性较差食管癌患者的重要治疗手段[22]。ESD是在EMR基础上发展的一种新的内镜治疗方法，使用多种内窥镜刀切开病变组织周围的黏膜，沿着黏膜的下层进行剥离切除病变组织的一种微创治疗方法。由于技术和设备的限制，传统EMR治疗食管癌的完整切除率较低，尤其是直径大于2cm的病变部位。另外，由于EMR手术切除样本体积较小，需要多次进行多次切除，整块切除率低是EMR治疗后复发的主要原因。由于EMR对操作者的经验和娴熟程度要求比较高，操作时间长，在内镜下切除病变部位的精确度很难控制，不能完整地切除病变组织或者过多的黏膜被切除都会导致更多的术后并发症，增加治疗风险[23]。

　　相比EMR，ESD不限病变部位的形状和大小，切除深度较深，具有整块切除率高的优势，黏膜下纤维化病变可一次性完整切除，并可评价切缘有无癌细胞残留等。至今国内关于EMR和ESD疗效比较的研究仍较少。Takeuchi等[24]报道的采用sESD治疗dCRT局部失败病变的的研究中(详见表1)，所有患者的病变均为粘膜内或粘膜下肿瘤且无转移。在短期疗效中(包括治疗期间)，sESD与初次ESD(ESD前未经任何治疗)之间没有显著差异。sESD治疗后患者未发现严重并发症。在54.6月中位随访时间内，患者局部复发率为0%。但其中15.8%的患者因淋巴结转移和远处转移而死亡，31.5%的患者死于其他疾病，无ESCC复发。Inadomi等[25]人研究发现当CRT局部失败的病灶位于粘膜下层且无转移时，sESD可以作为补救治疗的选择，延长患者的生存时间。

　　2.3　sPDT

　　PDT是指通过静脉注射光敏剂，当肿瘤组织中有较高浓度光敏剂积聚时，用特定波长光源(激发光)对肿瘤组织进行照射，使之产生光化学反应，进而引起肿瘤细胞坏死、凋亡的治疗新方法。晚期食管癌患者由于无法进行根治性切除，放疗、化疗对晚期食管癌患者的疗效较差，并且并发症风险大，而PDT具有可重复应用不产生耐药性的优点，所以，PDT特别适用于晚期食管癌患者的临床治疗[26]。Hatogai的团队一直在研究sPDT对CRT局部失败病变的疗效，在最新的一项回顾性研究中[11]共纳入了113例dCRT局部失败的患者，病变局限于T2期以内且没有转移，sPDT治疗后的完全缓解率为58.4%，sPDT的5年的疾病无进展生存率和总生存率分别为22.1%和35.9%。治疗相关死亡率为1.8%。此外，CRT之前N0与总生存率显著相关，而CRT之前T1或T2与PFS，CRT和PDT之间的间隔时间的长短与总生存率轻微相关。由此可见，sPDT治疗dCRT局部失败的食管癌患者安全有效，预后好。

　　2.4　sAPC

　　APC是一种新型的非接触性凝固方法，其能量经电离的氩气传送至靶组织，使组织表面有效凝固，从而起到止血和破坏有关组织的作用。APC结合黏膜下药物注射是食管癌前病变局部阻断的有效治疗方法。与普通高频电凝固相比，APC对医生的操作经验要求较高。在Matsutani等[18]的研究中(详见表1)，食管鳞癌患者dCRT后，浅表生长组患者的无复发生存率和总体生存率均高于粘膜下生长组。sAPC治疗60个月后随访发现没有患者出现并发症。Nakamura等[27]报道了对CRT或放疗(RT：radiotherapy)后没有淋巴结或远处转移的局部失败病变进行sET治疗，由于CRT或RT后在粘膜层下面形成严重的纤维化，给sER技术上带来了很大的困难，但没有造成严重并发症。初次治疗后5年总生存率54.0%。

　　3　sET治疗对食管癌患者预后的影响

　　影响食管癌患者预后的因素比较多，包括T分期、N分期、临床分期、淋巴结转移、肿瘤体积、病变部位等。但是，关于dCRT治疗后局部失败病变并接受sET治疗的食管癌患者的预后因素仍不清楚，相关研究报道很少。Hatogai等[19]共研究了716例CRT治疗的ESCC患者(详见表1)。通过ER根治性切除的患者51例，PDT后达到CR的患者61例。5年总生存率和疾病无复发生存率率分别为38.6%和28.1%。5年后随访发现35.4%在保留食管的情况下无一例转移。多因素分析显示，CRT前N0和CRT与sET之间的时间大于6个月是总生存率和疾病无复发生存率的共同预后因子。Kondo等[28]的研究发现(详见表1)，T1-2和N0是患者总生存率的重要预后因子。在Hatogai等关sPDT的研究中[11]显示患者的OS可能与CRT和PDT间隔时间及CRT之前肿瘤的临床分期有关。

　　4　sER治疗后复发的危险因素

　　sER已成为治疗局限性食管癌患者的有效治疗方案，然而关于经sER治疗后影响患者复发的危险因素目前所知甚少。

　　sER后的急性炎症反应和纤维结缔组织增生能够造成食管狭窄的发生，导致患者进食困难，严重者会引发吸入性肺炎。有研究报道病灶大小及深度、手术切除范围是sER后食管狭窄的形成主要危险因素。在切除病变部位的同时，尽可能保留正常的食管黏膜。在Hombu等[16,29]的研究中显示(详见表1)，患者3年疾病无进展生存率和总生存率分别为48.9%和61.2%。多因素分析显示CRT后晚期cT分期和残留肿瘤与sER术后复发显著相关。在Hatogai等[30]的研究中显示(详见表1)，5年局部无复发生存率为59.6%(见图1)，5年总生存率为48.4%。病变大于食管周长1/4以上是ESCC患者sET后局部复发的唯一的显著的预后因子。CRT之前的临床分期与总生存率轻微相关。

　　5　小结

　　据表1中研究结果显示sET对局限食管癌患者具有较好的疗效，dCRT局部失败后，sEMR治疗的R0切除率在51%〜84.6%之间，5年OS为41.6%〜49.1%。sESD的R0切除率高达94.7%，3年生存率为74%;包括sEMR和ESD在内的sER的R0切除率在51%〜84.7%之间，包括sPDT和sAPC的CR率在57.5%〜65.8%之间;总的sET的3年OS在61.2%〜74%之间，5年OS在38.6%〜54%之间;对于局部失败病变位于浅表的患者可以进行sET治疗。

　　sER被认为是粘膜内病变的最佳一线治疗方法之一，但其不完全切除和局部复发仍然是临床上重要的问题。如果残留肿瘤或局部复发合并有溃疡、严重纤维化或狭窄，则进行SEMR的难度较大，并有可能发生切除不完全B。