阿尔兹海默病致病机制及新型治疗药物研究进展

发布时间：2020-02-14

　　摘　要：阿尔兹海默病(AD)是一种高发性神经退行性疾病，其发病机制多样。本文重点阐述β-淀粉样蛋白过度沉积、炎症作用和Tau蛋白过度磷酸化等主要病变机制及针对相应机制研发的新型治疗药物，从而缓解AD的症状。

　　关键词：阿尔兹海默病;发病机制;新型治疗药物

　　阿尔兹海默病(AD)是一种以记忆缺失、认知功能缺损为主的临床综合征[1]，发病率随年龄增长而增高，发病机制复杂多样。目前，以细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑(SP)、脑部炎症反应和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(NFT)[2]为主要研究方向。本文对已确定的主要AD发病机制研究及有效药物治疗作一篇综述。

　　1AD主要致病机制

　　1.1Aβ的毒性作用

　　AD患者体内Aβ的产生和清除失衡，且Aβ中有主要病理意义的是Aβ40和Aβ42，其中Aβ42含量较低，但凝集速度快，可触发Aβ40积聚。Aβ也可在机体大脑内诱发神经毒性。傅燚[3]实验表明，Aβ可破坏细胞膜完整性，使Ca2+大量内流，胞内产生大量活性氧簇(ROS)，激活NO合成酶，诱导氧化应激反应[4]，还会促进载脂蛋白E(APOE)表达，形成恶性循环，影响神经元功能。

　　1.2Aβ抑制神经通路相关假说

　　Kodamullil[5]模型表明脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养酪氨酸激酶受体类型2(NTRK2)和泛素羧基末端酯酶L1(UCHL1)均受到Aβ作用，影响神经元活性[6];同时，通过贝尔模型的建立和数据对比提出了2型糖尿病(T2DM)是引发AD的重要因素之一，为AD的致病机制和治疗研究提供新方向。

　　1.3炎症反应

　　AD患者体内，Aβ可通过对细胞表面的高度糖基化终产物受体和清道夫受体作用，过度激活炎症因子小胶质细胞，破坏Aβ转运至溶酶体通路，清除Aβ能力下降，使AD患者脑内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-1α(IL-1α)等促炎症因子升高，形成恶性循环[7]。Albani[8]发现，TNF-α等位基因携带者独立于APOE，有增加AD产生的风险，验证了APOE-ε4等位基因具有产生AD风险调节剂作用，但此研究不能判断AD类型。

　　1.4Tau蛋白异常学说

　　异常磷酸化的Tau蛋白在神经元内大量成对的沉积，导致缠结形成，神经元功能受损直至退变，诱导AD形成。调节酶活性是抑制Tau蛋白异常磷酸化的重要途径之一。糖原合成酶-3(GSK-3)和蛋白磷酸2A(PP2A)是调控Tau蛋白磷酸化的关键酶，体外实验表明，PP2A与GSK-3相互作用，可抑制磷酸化[9]，达到缓解AD的作用。

　　2新型药物研究

　　2.1抑制Aβ生成

　　2013年，默克公司公布了新型肽类口服BACE-1抑制剂MK-8931Ⅱ期临床研究结果，研究中发现Aβ40水平出现高效持续性下降，且未发生严重不良事件或停药记录，目前MK-8931已经开始Ⅲ期临床试验研究[10]。卫材公司的E2212、Vivo制药公司的EVP-0962还有KareusTherapeutics公司的KU-046已进入Ⅰ期临床试验、凯西制药公司的CHF-5074进入Ⅱ期临床研究等，这些甾体抗炎类药物，目前都显示良好的耐受性和安全性[11]。美国Aphios公司开发的APH0703通过PKC途径激动α-分泌酶，该药物正计划Ⅱ期临床研究[12];我国天士力公司和美国ProteoTech共同开发的Exebry-1来调节β、α分泌酶活性，同时还有抗炎作用，在美国已进入临床Ⅰ期研究。

　　2.2抗炎症反应

　　炎症反应长期激动会造成大脑损伤，成为神经退行性疾病的病因之一[13]。基于炎症致病机制治疗AD的临床研究目前还没有成功实例，但正在进行的有近十项[14]，如表1所示[15]。

　　2.3抗Tau蛋白过度磷酸化

　　抑制Tau蛋白过度磷酸化可缓解AD症状，目前针对Tau蛋白过度磷酸化药物的临床试验研究不容乐观，7个进入临床试验药物已有4个被终止，只有1个进入了Ⅲ期临床，目前还没有成功实例[14]，如表2所示[15]。

　　3天然药物多靶点作用

　　中药来源广泛，靶点较多，因此近年来，国内外众多学者从中药及其有效成分着手，对治疗AD的天然药物进行广泛研究。研究发现，淫羊藿苷[16]能够改善大鼠学习记忆能力，抑制海马区TNF-α、IL-6分泌和星形胶质细胞过度激活，提高大鼠学习记忆能力;人参皂苷以Rg1和Rb1为代表性成分，降低Tau蛋白过度磷酸化和Aβ生成量，抑制炎症反应[17]，Rg1还可改善Aβ介导的线粒体功能紊乱，有保护神经系统作用;姜黄素可改善认知功能障碍，降低Aβ42单聚体与N端结合，减少Aβ生成，同时姜黄素还有很好的抗炎症作用，有研究表明，BDNF-ERK信号通路上调可能与姜黄素改善学习记忆功能有关[18];黄酮类化合物有抗氧化、抗炎和抗癌活性，可通过影响外周或中枢血管系统降低各种神经毒性因素和神经元损伤，有一定穿越血脑屏障能力[19]。

　　4结语

　　随着老龄化发展，AD已成为继肿瘤、心血管疾病、脑卒中后第4位致死性疾病。AD发病机制复杂，随着分子生物学研究发展，对致病机制进行针对性研究，但尚未取得令人满意的效果，很多研究仍在继续探寻治疗方案。

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