各中药及有效成分对新生儿缺氧缺血性脑病保护作用研究进展

发布时间：2019-10-28

　　〔摘 要〕新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿科常见的中枢神经系统疾病之一.近年来，中药治疗缺氧缺血性脑损伤(HIBD)逐渐被大家所重视，现就近年来中药复方通过临床实践和动物实验对神经系统保护作用研究综述如下.

　　〔关键词〕新生儿缺氧缺血性脑病;中药;保护作用

　　新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿科常见的中枢神经系统疾病之一，也是造成新生儿死亡和神经系统永久性损伤的重要原因之一，给家庭和社会造成了严重的心理和经济负担.由于其发病机制复杂，目前关于新生儿HIE的治疗仍以支持对症的常规治疗为主，尚无理想的治疗方法，也不能从根本上完全有效改善其预后，所以更加安全有效的治法仍是一个急需解决的重要课题.中医中药是中华民族的巨大财富，近些年来，中药在治疗HIE方面逐渐被大家认可，并取得了良好效果，为该病的治疗开拓了美好前景.

　　新生儿缺氧缺血性脑病多是由于围生期各种因素导致脑细胞急慢性缺氧和脑血流减少或灌注不足而引起的脑细胞代谢及功能受损，是导致儿童智力发育和运动功能障碍的关键因素.目前大多数学者认为兴奋性毒性、梗死周围去极化、炎症和程序性细胞死亡这 4 个级联反应是构成缺氧缺血性脑损伤(HIBD)的主要病理机制〔1〕，他们彼此独立又相互联系，共同促成HIBD的整个病理过程.如果不能及时有效的对HIBD的发病过程进行干预或治疗，神经元细胞的死亡将是永久性的.现代医学结合HIBD 的整个病理机制过程，研究出了几类神经保护剂，其中包括氧自由基清除剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、钙通道阻滞剂以及神经营养因子等.它们的共同特点是作用位点单一，短期内疗效明显，但是价格昂贵仍是限制基层医院广泛应用的一个重要原因.而中药在对脑神经保护方面却有药效温和，便宜易得等显著优势.在中医理论指导下，基于大量的临床实践和动物实验，结果也证明了中医药对缺氧缺血性脑损伤有独特的疗效.

　　1 丹参

　　1.1 丹参的化学成分及药理作用

　　丹参是唇形科植物丹参的根，现代研究丹参中含脂溶性成分丹参酮，丹参酮 II、羟基丹参酮、丹参酸甲酯、丹参新酮、丹参醇、丹参酚等，水溶性成分主要含有丹参素，丹参酸甲、乙、丙，原儿茶酸，原儿茶醛等〔2〕，丹参制剂具有活血化瘀、通脉养心、凉血消痈、除烦安神等功效.目前临床剂型多样，应用广泛.

　　1.2 丹参的临床实验研究

　　王敏等〔3〕利用丹参注射液联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病78例，实验结果表明，丹参注射液联合神经节苷酯治疗新生儿HIE可显著改善脑微循环，保护脑细胞，疗效显著，安全性高，值得临床推广应用.吕爱军等〔4〕通过对22例轻、中、重度HIE患儿运用丹参治疗后与常规治疗组18例比较发现，丹参注射液早期足量应用能有效阻断HIE的发生发展，改善 HIE 患儿的临床症状，对降低脑病后遗症有显著作用，可提高患儿存活质量，且不影响同时使用脑细胞代谢剂，综合治疗有协同作用，治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效较好，且未见明显毒副作用，安全可靠，适宜临床推广.IL-6为具有损伤和防御等多种功能的细胞因子，正常生理浓度或低水平的 IL-6 对神经元具有较好的保护作用，过高的 IL-6 能对神经元产生的毒性作用，致脑组织坏死〔5〕 .CRP 是机体炎症反应一种典型的急性时相蛋白，HIE 的产生及炎症的加重，CRP 水平上升，并影响 HIE 病情、预后和治疗效果.TNF-α 为巨噬细胞分泌的多肽类小分子物质，对毛细血管具有直接的毒害作用，可致微小血管痉挛，参与神经元损伤，并影响血脑屏障功能〔6〕 .史跃杰〔7〕在复方丹参联合纳洛酮治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效分析中发现，复方丹参注射液联合纳洛酮能较好地降低呼吸衰竭纠正时间、肌张力恢复时间、意识障碍恢复时间、原始反射恢复时间、惊厥控制时间，降低IL-6、hs-C RP、TNF-α 水平，减少炎症的发生，疗效明显.同时 NBNA 评分伴随时间的推移，得分不断的提高，显示复方丹参注射液联合纳洛酮对脑的能量改善明显，对脑神经具有近期和远期的改善和保护作用.

　　2 黄芪

　　2.1 黄芪的化学成分及药理作用

　　黄芩含有黄酮类化合物、挥发油及多糖等各种成分，且具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗过敏等药理作用〔8〕，这些化学成分及药理作用使得黄芩具有极其广阔的应用前景.

　　2.2 黄芪的临床实验研究

　　黄芪是常用的扶正固本，补中益气的中药.研究发现，黄芪能有效对抗脏器缺血再灌注损伤.郭蕴琦等〔9〕研究发现，黄芪注射液可上调HI大鼠脑组织Bc1-2蛋白表达，同时下调Bax蛋白表达，Bc1-2/Bax比值升高，促使Bax-Bc1-2异源二聚体形成，从而抑制神经细胞凋亡.余艾霞等〔10〕通过对100例新生儿缺氧缺血性脑病的临床研究发现，黄芪注射液可以使HIE患儿的意识障碍恢复时间、原始反射恢复时间和肌张力恢复时间明显缩短.同时，随着治疗时间的增加，黄芪治疗组 HIE 患儿 NBNA 评分也明显增高.黄芪注射液还可以明显降低血清 IL-18、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，增加机体抗氧化损伤，保护神经细胞，为临床应用提供治疗依据.研究发现〔11〕，与常规治疗组比较，黄芪注射液治疗后，HIE患儿异常的原始反射、肌张力、意识障碍及惊厥等症状和体征消失时间明显缩短，心功能受损、肾功能受损、高胆红素血症以及院内感染发生率均明显降低，住院时间亦明显缩短.说明黄芪注射液对于缓解HIE患儿脑水肿症状、降低器官功能障碍发生率及缩短病程具有较为确切的临床疗效.

　　3 三七

　　3.1 三七的主要化学成分及药理作用

　　三七含有多种化学成分，主要有效成分是三七皂苷和人参皂苷类，三七的主要活性成分是三七总皂甙.三七皂甙与人参相似，三七总皂甙含量可达8%～12%，其中所含单体以Rb1和Rg1为主.从上世纪40 年代开始国内外学者对三七进行了一系列研究揭示了其主要成分及三七在血液系统、心血管系统、神经系统、免疫系统、物质代谢系统，以及抗炎、抗衰老、抗肿瘤等多方面的生理活性.

　　3.2 三七对HIE保护作用的机制研究

　　王岩〔12〕通过三七皂苷 R1 对新生鼠缺血缺氧性脑病的保护作用及其机制的初步研究发现，NGR1 的保护性作用是通过雌激素受体发挥的，在脑缺血缺氧损伤过程中，GRP78 被激活，紧随之的是 PERK 和 IRE1 通路的活化及后续凋亡通路的激活，并最终引起细胞凋亡.NGR1 通过雌激素受体阻断了 GRP78 的激活以及 PERK，IRE1 的活化，由此减轻了细胞的凋亡.但 NGR1 是如何通过雌激素受体调节 GRP78 的，仍需要进一步研究.王瑞娇〔13〕通过新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后HO-1及Bax表达变化的影响发现，在缺氧缺血性脑损伤时，HO-1表达上升以起到脑保护作用，对抗细胞凋亡的发生;Bax表达上调以促进细胞凋亡.三七总皂甙可以通过上调HO-1的表达，下调Bax蛋白的表达而起到细胞保护的作用.王雪〔14〕研究发现，三七总皂苷可显著降低神经细胞的凋亡，可显著增加内源性BDNF的表达，两者共同作用，降低脑组织神经细胞调亡率，而加强窒息后脑损伤的内源性修复过程.

　　4 红花

　　4.1 红花的主要成分及药理作用

　　大量研究发现，红花主要含黄酮类物质、脂肪酸、色素、酚酸、挥发油等多种活性成分〔15〕 .其中醌式查尔酮类化合物红花黄色素(Safflower yellow，SY)是其有效成分，是红花发挥药理作用的物质基础.目前，国内外学者研究发现，红花及其主要成分红花黄色素、羟基红花黄色素A等在抗脑缺血、抗心肌损伤、抗血栓、抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎、抗肿瘤方面疗效显著.

　　4.2 红花对HIBD的保护作用

　　王晓丽等〔16〕在红花黄色素对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用的研究中发现，红花黄色素可能通过降低脑组织中 MAD 、NO水平，升高SOD水平而发挥对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用.姜华通过实验研究发现〔17〕：羟基红花黄色素 A 可通过抑制脑缺血- 再灌注过程中炎症介质释放，降低脑缺血- 再灌注所致脑损伤.从而对脑损伤起到一定保护作用.盛雨辰等〔18〕研究证实羟基红花黄色素A能下调脑缺血所致脑组织中诱导型一氧化氮合酶(NOS)的异常表达，这可能是其治疗脑缺血性脑血管疾病的机制之一.

　　5 麝香

　　5.1 麝香的主要成分及药理作用

　　研究表明，芳香开窍类代表药味麝香具有抗痴呆、抗脑缺血、抗炎等多方面药理作用〔19〕，其化学成分主要是大环酮类化合物，其中麝香酮是麝香的主要生理活性物质.

　　5.2 麝香酮在脑缺血方面的保护作用机制研究

　　张壮等发现〔20〕，麝香酮对神经母细胞瘤细胞缺氧缺糖和再给氧损伤具有显著的保护作用，提示麝香酮有可能用于中风病急性期的治疗.吕丽莉等〔21〕通过麝香酮对局灶性脑缺血大鼠模型的保护作用及对 B B B 转运功能的影响发现，麝香酮对脑缺血后脑水肿、血脑屏障通透性加大、脑体比值和脑组织含水量增加、病理组织改变等病理性损伤具有保护作用.梁辉等〔22〕通过麝香酮对急性脑缺血损伤大鼠神经元谷氨酸转运体(EAAC1)的影响的研究发现，(1)麝香酮可减少MCAO大鼠梗塞体积，改善缺血皮层超微结构变化;(2)麝香酮的作用可能与下调EAAC1和抑制EAAC1逆向转运有关.徐林根等最新发现〔23〕，麝香酮可减轻急性脑缺血损伤，其机制可能与下调脑缺血后 Pannexin1 蛋白表达有关.

　　6 栀子

　　6.1 栀子的主要成分及药理作用

　　中药栀子为茜草科植物栀子的干燥成熟果实，其主要有效成分包括环烯醚萜、栀子黄色素、有机酸等.现代药理研究表明栀子具有抗炎、解热、镇痛、保肝、利胆、降血脂、抗血栓、神经保护、抗阿尔茨海默病等作用.

　　6.2 栀子甘对脑缺血的保护作用

　　李敏等〔24〕通过黄芩苷、栀子苷对大鼠脑缺血保护作用的机制研究，充分发挥二者配伍作用，揭示了黄芩苷、栀子苷对大鼠脑缺血的保护作用可能与减轻炎症反应有关.李骏飞等发现〔25〕，黄芪-栀子药对各剂量组均能显著减少脑梗死面积，黄芪-栀子药对中、高剂量组均能显著下调脑组织NF-κB、IL-1β、IL-6、 i NOS表达水平，从而对小鼠脑缺血再灌注损伤起保护作用.李芳赫〔26〕通过栀子苷对拟缺血损伤脑微血管内皮细胞EDNRB 表达的影响的研究发现，栀子苷对拟缺血损伤脑微血管内皮细胞具有保护作用，其机制可能与下调 EDNRB 的表达有关，这可能是栀子苷在脑缺血性损伤中发挥抗炎作用的内在机制之一.

　　综上所述，HIE是目前严重威胁新生儿生存及死亡的高危疾病，致残率和死亡率都非常高，随着国内外研究的不断深入，免疫系统功能异常、炎症因子参与、氧自由基损害在新生儿窒息及HIE等脑损伤的发病中发挥重要作用〔27 -30〕 .HIE的发生是一个复杂的级联反应的过程，目前对HIE的治疗也只停留在对症支持治疗的层面，没有成熟的靶向治疗药物，明确的病理机制还在不断研究和探索当中.近些年来，中药在 HIE的治疗中疗效确切，优势逐渐显现，且中药具有药效温和，多作用靶点，便宜易得等特点，其作为中华民族的传统医药，历史悠久，蕴藏巨大潜能，并且在治疗新生儿缺氧缺血性脑病方面前景光明，但目前来看，中药对脑损伤的治疗还是以复方制剂为主，其发挥作用的有效成分仍是目前需要进一步研究的重要课题，同时更多的药理机制也需要我们不断的去探索.

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