代谢组学在肥胖症中的研究进展
发布时间：2019-09-12
摘要：肥胖症病因复杂，其发病机制目前尚未完全明确。代谢组学可以从分子水平对代谢途径中的终端产物进行研究，更系统全面地揭示肥胖症的发病机制。文章总结了与肥胖相关的糖、脂、氨基酸、磷脂类及肠道菌群代谢途径及其代谢标志物的变化，以期为肥胖症的临床治疗提供参考。
关键词：肥胖症;代谢组学;代谢途径;代谢标志物
肥胖症是指能量的摄入大于消耗而造成体内脂肪过度积聚所引发的疾病，是一种由多基因控制的临床表现为一系列代谢紊乱的慢性非传染性疾病，是2型糖尿病、心脑血管疾病、高血压及癌症等的高危因素。肥胖的发生与环境、遗传、代谢等多种因素有关。近年来，关于肥胖症发病机制的研究日亦增多，运用转录组学、蛋白质组学、代谢组学技术等方法能够为肥胖症的病因病机研究提供新视角。本文从代谢组学的角度概括总结了与肥胖相关的终端代谢产物的变化，以期为临床治疗肥胖症提供新思路、新方法。
组学研究已成为人们关注的焦点，一些功能基因组学如转录组学、蛋白质组学等研究方法能够同时检测各种因素影响下所引起的基因或蛋白质表达变化情况，但这些变化与生物学功能的变化并无直接联系[1]。而代谢组学能够更接近表型是因为代谢处于生命活动调控的末端[2]，并且可为代谢物含量变化与生物表型变化建立直接相关性。代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科，其概念由Nicholson等[3]基于对生物体液的长期研究正式提出：指可以定量测定生物体系对病理生理刺激或遗传因素改变所产生的动态多参数应答的一种方法。这种组学方法主要利用核磁共振、色谱、质谱等化学技术通过分析生物的体液、组织中的内源性代谢产物谱的变化，来研究生物体整体受到外部刺激后的生物状况和调节功能，其优势就是使科学研究的样本范围缩小且更直观，易于理解[4]。近年来有很多关于应用代谢组学技术对肥胖症进行临床及实验研究的文献报道，资料表明肥胖造成的机体内代谢紊乱及其代谢标志物的出现，可为系统阐述肥胖个体的代谢特征及发生机制提供参考。基于目前与肥胖症相关的代谢组学研究，对发现的代谢标志物及代谢途径进行总结说明。
1 脂代谢
主要涉及游离脂肪酸、肉碱、脂蛋白等特征性代谢产物。血液中游离脂肪酸水平会随着体质量的升高而缓慢上升，这被认为是与肥胖相关的代谢性疾病的一个重要特征。贾伟教授课题组[5]采用高效液相飞行时间质谱研究发现，患有糖尿病的肥胖人群其血清游离脂肪酸，尤其是一些不饱和脂肪酸水平出现显著变化，这些变化远远高于血糖、胰岛素等临床指标的变化。肥胖易感(obesity prone, OP)动物在脂质代谢、胰岛素敏感性以及游离脂肪酸等方面与人类肥胖的特征相似。高脂饮食(high fat diet, HFD)诱导的肥胖易感大鼠[6]、小鼠[7] 与对照组相比其血清中游离脂肪酸升高，但大鼠血清中花生四烯酸的浓度降低，提示高脂饮食喂养的肥胖易感大鼠体内花生四烯酸代谢途径的异常是肥胖个体容易发生高血压的机制之一。目前借助色谱分离技术、基于质谱检测手段的代谢组学研究可精确测量单一种类的游离脂肪酸水平。
肉碱存在于肌细胞的线粒体中，可协助游离脂肪酸(尤其是中长链游离脂肪酸)从胞质溶胶转运至线粒体内，使后者进行β氧化产能。研究表明，补充L-肉碱可降低营养型肥胖小鼠骨骼肌游离脂肪酸含量来达到减脂控重的目的[8]，高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏组织[9]和肥胖人群血浆中[10]肉碱水平低下，也映证了肉碱对肥胖起良性调节作用。另有研究发现，非痰湿质超重组患者丙酰左旋肉碱浓度升高，提示机体产生更多的左旋肉碱来预防肥胖[11]。
脂蛋白能够促进脂质代谢及脂质在组织间的转移，血液中的三酰甘油、胆固醇、胆固醇酯等脂质能够保持溶解度，主要是通过与脂蛋白结合完成的。肥胖患者血浆中[12]及菌株诱导的肥胖猪血清中[13]脂蛋白及总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)等水平均有异常。岳子敬等[14]研究发现，痰湿组与气虚组肥胖人群血液中脂蛋白含量均高于正常对照组。季晓燕[15]研究推测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)与儿童超重、肥胖代谢模式紊乱关系最密切。
2 糖代谢
与糖代谢相关的差异代谢物包括葡萄糖、部分有机酸、乳酸、甘油酸。葡萄糖通过糖酵解、有氧氧化、磷酸戊糖、糖醛酸等途径分解转化，为机体提供能量和代谢物。高脂饮食小鼠游离脂肪酸的升高，影响胰岛素发挥功效，导致胰岛素抵抗的发生[16-17]，使6-磷酸葡萄糖(G-6-P)水平下降，表明糖酵解途径相对正常小鼠不够活跃[18]。同时如核糖、景天糖等属于磷酸戊糖途径中的代谢物水平也呈下降趋势，进一步反应了糖代谢处于不活跃状态。
丁二酸、延胡索酸、羰基戊二酸、苹果酸、柠檬酸等有机酸参与糖代谢过程。在肥胖抵抗 (obesity resistant, OR)大鼠尿液中上述有机酸含量相比正常对照组减少，表明饮食干预大鼠出现胰岛素抵抗，糖酵解途径减弱，机体能量代谢异常[19] ;而肥胖易感大鼠尿液中上述有机酸浓度明显高于肥胖抵抗大鼠，糖酵解途径增强，能量代谢也较肥胖抵抗大鼠更为活跃[6]。同时柠檬酸也是糖有氧氧化的中间产物，血清柠檬酸的水平在高脂饮食喂养的小鼠和大鼠中均显著偏高[20]，但尿液中柠檬酸水平结论不一致，研究表明痰湿型与气虚型肥胖人群尿液中的柠檬酸含量与正常对照组均较低[12]。血浆柠檬酸浓度受胰岛素、葡萄糖、脂肪酸β氧化、胆固醇合成水平等多重因素影响，而尿液中柠檬酸水平与机体酸碱状态有关。另有实验研究表明，作为柠檬酸衍生物的羟基柠檬酸可能通过抑制脂肪酸的合成及抑制食欲来达到减轻体重的效果[21]。
乳酸是糖酵解的终产物。作为代谢组学研究肥胖的内源性代谢标志物之一，肥胖小鼠的血液、尿液、肝脏组织中的乳酸浓度较正常对照组显著升高，表明肥胖动物的无氧糖酵解水平可能有所上调[22]。乳酸也是机体糖异生作用的主要前体，其浓度的异常上调会导致肝糖生成及肝脂合成的紊乱。
甘油酸是通过甘油氧化所生成的有机酸，是一种儿童超重与肥胖的潜在生物标记物[23]，其常见的几种磷酸化产物包括1, 3-二磷酸甘油酸(1, 3-DPG)、2, 3-二磷酸甘油酸(2, 3-DPG)、2-磷酸甘油酸(2-PG)、3-磷酸甘油酸(3-PG)均参与糖酵解代谢，1, 3-DPG在DPG变位酶作用下生成2, 3-DPG，该化合物又在2, 3-DPG磷酸酶作用下转变为3- PG，继续代谢生成乳酸。此外上述磷酸衍生物也是脂代谢的重要中间产物。
3 氨基酸代谢
代谢组学在肥胖症患者体内氨基酸代谢研究中发挥了很重要的作用，其中参与肥胖代谢过程有必需氨基酸包括支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、苯丙氨酸、苏氨酸等，半必需氨基酸包括精氨酸、组氨酸、酪氨酸，非必需氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺及以牛磺酸为代表的非蛋白氨基酸。
必需氨基酸中关于支链氨基酸(branched chain amino acid, BCAA)与肥胖关系的研究较多。Lee等[24] 通过队列研究证实，BCAA的浓度可作为预测儿童未来发生代谢性疾病的早期生物标志物。Reinehr 等[25]研究发现，肥胖儿童血清中支链氨基酸浓度明显低于减肥儿童。但在成人实验中得到相反的结果，且成人中心性肥胖患者较非中心性肥胖患者亮氨酸及异亮氨酸水平明显升高，表明上述支链氨基酸与肥胖症的类型及程度有关[26]。而异亮氨酸在肌肉的葡萄糖摄取及机体的葡萄糖氧化和肝糖异生减少的过程中扮演重要的角色。苯丙氨酸是机体中酪氨酸和神经递质儿茶酚胺的前体，与肥胖具有紧密的联系，监测苯丙氨酸可预测肥胖的发生。苏氨酸可能是儿童超重与肥胖的潜在生物标记物，可通过促进磷质合成和脂肪酸氧化来调节脂代谢[15]。
半必需氨基酸中的精氨酸是动物细胞内一种重要的多功能氨基酸，Hurt等[27]研究表明，L-精氨酸可有效治疗中心性肥胖患者。在饲料中添加精氨酸可显著降低饮食诱导的肥胖大鼠体内白脂肪重量[28]。组氨酸在儿童时期属于必需氨基酸，成人可自行合成，肥胖儿童血液中的组氨酸含量低于健康对照组，但在成人实验中呈相反的结果[25]。2-苯乙醇糖苷是酪氨酸的代谢产物，研究发现参与氨基酸代谢的辅酶(NAD+)浓度降低，会导致2-苯乙醇糖苷代谢水平降低，表明酪氨酸与肥胖有一定联系[29]。
非必需氨基酸中谷氨酸是蛋白质合成的重要底物，饮食诱导的肥胖大鼠体内谷氨酸含量显著升高，推测与脂肪组织中谷氨酸产出量增加有关。此外，葡糖胺能够反映骨骼肌胰岛素抵抗，而谷氨酸作为葡糖胺合成的底物，其含量变化可提示肥胖引起的代谢损伤[30]。丝氨酸与肥胖密切相关，针刺减轻食源性肥胖大鼠体质量可能与抑制丝氨酸磷酸化活性相关[31]。肥胖患者血中谷氨酰胺和甘氨酸水平均显著降低，二者为尿素体内合成的重要前体，且均为生糖氨基酸，与糖代谢相关。
牛磺酸是一种含硫的非蛋白氨基酸，在胆汁酸代谢中起重要作用。实验研究表明，肥胖动物血液和尿中的牛磺酸显著偏低，可能与高脂饮食小鼠体内胆汁酸的生产和排泄增强，牛磺酸的生物合成能力同时被抑制，从而出现牛磺酸缺失的状态有关[32]。另有研究表明，近交系小鼠C57BL/6 小鼠尿液的牛磺酸代谢失衡，高脂饮食喂养小鼠的饮用水中添加1%的牛磺酸时，其体内的胆固醇代谢得到了明显的改善，表明牛磺酸在脂肪酸β氧化中可能起着不可或缺的作用。
4 磷脂类代谢
磷脂是含有磷酸的复合脂，根据主链结构分为磷酸甘油酯和鞘磷脂。具有差异性代谢产物的磷酸甘油酯有卵磷脂和脑磷脂，研究表明，溶血性卵磷脂LPCaC14:0对体重增长过快的婴儿今后发生超重或肥胖具有预测作用[33]。倪致雅等[34]研究发现，肥胖组痰湿质人群较正常组平和质人群其血清中卵磷脂、脑磷脂含量降低，提示肥胖组痰湿质体内存在严重的甘油磷脂代谢异常。但也有研究发现，高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清中的卵磷脂含量较瘦鼠对照组明显偏高[9]，肥胖人群血浆中的卵磷脂、脑磷脂水平较使用药物治疗的瘦人对照组显著偏高[35]。针对上述出现的不同实验结果，考虑与对照组设立条件的不同有关。此外卵磷脂的基本成分是胆碱，胆碱能够促进肝脏、肌肉等组织中的脂肪代谢及促进脂肪动员及再分配。Rubio-Aliaga等[36]研究表明，高脂饮食诱导的小鼠其肝脏中有较高水平的胆碱，肝中胆碱可用来合成甲硫氨酸等必需氨基酸，但高脂饮食的引入使这条途径被抑制，这可能是肥胖导致胰岛素抵抗引起脂肪变性的原因之一;同时胆碱可以被氧化形成三甲胺甘氨酸，随后形成二甲胺甘氨酸、减少甘氨酸并最终形成肌酐，参与能量代谢过程。
植物鞘氨醇、C17二氢鞘氨醇、神经酰胺是鞘磷脂的特征性代谢物。研究表明，超重组痰湿质人群的植物鞘氨醇与C17二氢鞘氨醇浓度下降，两者均以磷脂酸代谢途径为主，与过多的脂肪酸结合成酯、形成体内脂肪堆积可能是造成其浓度下降的原因[34]。神经酰胺由鞘氨醇长链碱基与脂肪酸组成，是鞘磷脂的重要组成部分。神经酰胺是下丘脑中释放肽和瘦素信号转导的下游介体，神经酰胺的含量与进食量、体重呈正相关[37]。另有研究表明，神经酰胺可能是过度营养、炎症因子导致肥胖相关代谢性疾病的重要介导分子。杨宇峰等[38]采用代谢组学方法研究发现，神经酰胺、溶血磷脂酰胆碱等作为代谢综合征的潜在生物标志物，参与脂代谢的紊乱。Turpin等[39]推测含 16个碳饱和脂肪酸酰基(C16:0)的神经酰胺可能是肥胖等代谢性疾病的重要靶标。
代谢组学在肥胖症中的研究进展相关论文期刊推荐：《中华内分泌代谢杂志》是中华医学会主办、反映我国当代内分泌代谢研究的高级学术刊物，主要报道在内分泌代谢领域中，国内和与国外合作的最新研究成果、临床诊疗经验，以及与临床密切结合的基础理论和技术研究。
